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AG Scheibe

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Untersuchungen der Genregulation in der Skelett- und Herzmuskulatur

 

AG-Leiter: Renate Scheibe, PD Dr. rer. nat.

Büro: Gebäude I3, Ebene 01, Raum 1270

E-mail: scheibe.renatemh-hannover.de
Tel.: 0511-532-2828
Fax.: 0511-532-2849

Aktuelle Forschungsthemen:

Der Herz- und der Skelettmuskel gehören zur quergestreiften Muskulatur. Mehrkernige adulte Skelettmuskelzellen entwickeln sich in einem komplexen Differenzierungsprozess aus einkernigen Vorläuferzellen, den Myoblasten.  Die adulten Skelettmuskelzellen (Myotuben) bestehen aus verschiedenen Muskelfasern. Sie zeichnen sich durch eine ausgeprägte Plastizität aus.  Diese Plastizität, auch Transformation oder Fasertypshift genannt, ist eines der herausragenden Merkmale des Skelettmuskels.  Entsprechend der physiologischen Anforderungen wird so z.B. eine schnelle Muskelfaser (hohe ATPase-Aktivität; schnelle Ermüdbarkeit) als Antwort auf veränderte Anforderungen, zum Beispiel unter Dauerbelastung oder Elektrostimulation, in eine langsame Muskelfaser (niedrige ATPase-Aktivität; geringe Ermüdbarkeit) umgewandelt.  Eine grosse Bedeutung hat dabei die Änderungen der intrazellulären Calcium-Konzentration [Ca2+]i als Trigger der Transformation. Durch den Anstieg von [Ca2+]i wird im Muskel u.a. die Calcium-abhängige Phosphatase Calcineurin aktiviert und Calcineurin-abhängige Signaltransduktionswege induziert. Dabei spielt die Dephosphorylierung und Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT (Isoform c1), sowie die darauffolgende nukleare Translokation eine wichtige Rolle für die Ausbildung des langsamen Fasertyp-spezifischen Genprogramms.

Weiterhin sind mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs), insbesondere die p38 MAPK und möglicherweise auch die MAPK-aktivierten Proteinkinasen 2 und 3 (MK2/3), als Regulator bei Muskeldifferenzierungsprozessen und beim Erhalt des schnellen Muskelfasertyps beteiligt. In welchem Ausmaß die beiden genannten Signaltransduktionswege interagieren, wird untersucht.


Bei der Fasertyptransformation ändert sich auch der Stoffwechsel der Skelettmuskelzellen. Ein wichtiger Signaltransduktionsweg bei der Regulation des Energiestoffwechsels, ist der der Nuclear Hormon Receptor-Superfamilie. Zu den Rezeptoren dieser Familie gehören z.B. die Retinsäurerezeptoren RAR und RXR, deren Liganden die Retinsäure (RA) und Retinoide sind, die während des Vitamin A-Stoffwechsels im Organismus gebildet werden und eine wichtige Bedeutung bei Differenzierungsprozessen haben. Ebenfalls dazu zählen die Peroxisomen Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs), die eine wichtige Rolle beim Energiestoffwechsel haben.  Die Bindung der Liganden an ihre Rezeptoren im Zellkern führt zu veränderten Genaktivitäten und Genprodukten. In der Medizin wird Retinsäure bei der Therapie einiger myeloider Tumore; PPARs bei der Behandlung von Diabetes Typ II eingesetzt. Fasertyptransformationen spielen eine Rolle bei inaktivitätsinduzierter Muskelatrophie und beim Muskelabbau im Alter.


Im Besonderen sollen folgende Fragen genauer beantwortet werden:

1.) Funktionelle Analyse der Wirkungsmechanismen von Signaltransduktionswegen und deren Cross-talks in den Ausdauermuskeln der Skelettmuskulatur und des Herzens: Rolle der MAPK-aktivierten Proteinkinasen 2 und 3 (MK2/3) in doppel-knockout-Mäusen und in Muskelzelllinien;

2.) Einfluss von posttranskriptionellen/-translationalen Modifikationen (Acetylierung/ SUMOylierung) von NFAT, MEF-2, und PPAR auf die Genregulation in Skelett-/Herzmuskel

Methoden: Klonierung, Mutagenese, Promoteranalyse, EMSA, sh- und si-RNA silencing, ChIP, IP/Pulldown, Muskelzellkulturen, Immunfluoreszenz, CRIPR Cas9-System.

 

Zusammenarbeiten:

  • Kardiologie und Pneumologie/Herzzentrum Georg-August-Universität Göttingen;
  • Charité-Universitätsmedizin Berlin;
  • Universitätsklinikum Regensburg;
  • Interfaculty Institute for Cell Biology, Universität Tübingen;
  • National Institute of Health, National Institute of Aging, Baltimore USA;
  • University of Haifa Israel;
  • University of Nottingham UK;
  • Studentenaustauschprogramm mit der LKS Faculty of Medicine, Hongkong University China

Publikationen zu diesen Themen:

 

Journal of Clinical Endocrinological Metabolism, (2019)

Apr 3. pii:jc.2019-00411. doi:10.1210/jc.2019-00411.
K. Chobanyan-Jürgens *, R.J. Scheibe *, A.B. Potthast, M. Hein, A. Smith, R. Freund, U. Tegtbur, A.M. Das, S. Engeli, J. Jordan, S. Haufe. Influences of Hypoxia Exercise on Whole Body Insulin Sensitivity and Oxidative Metabolism in Older Individuals.
* gleichwertige Erstauthorenschaft

 

Cell Biology International , (2016) Apr;40(4):364-74.

H.P. Kubis, R.J. Scheibe, B. Decker, K. Hufendiek, N. Hanke, G. Gros, J.D. Meissner. Primary skeletal muscle cells cultured on gelatin bead microcarriers develop structural and biochemical features characteristic of adult skeletal muscle.

 

Journal of Cachexia and Sarcopenia in Muscle, (2016) May;7(2):165-80.

D. Lodka, A. Pahuja, C. Geers-Knörr, R.J. Scheibe, M. Nowak, J. Hamati, C. Köhncke, B. Purfürst, T. Kanashova, S. Schmidt, D.J. Glass, I. Morano, A. Heuser, T. Kraft, R. Bassel-Duby, E.N. Olson, G. Dittmar, T. Sommer, J. Fielitz. Muscle RING-finger 2 and 3 maintain striated-muscle structure a function.

 

Molecular and Cellular Biology, (2013) 33:2586-602.

M. Scharf,  S. Neef, R. Freund, C. Geers-Knörr, M. Franz-Wachtel, A. Brandis, D. Krone, H. Schneider, S. Groos, M.B. Menon, K.C. Chang, T. Kraft, J.D. Meissner, K.R. Boheler, L.S. Maier,  M. Gaestel & R.J. Scheibe. MAPKAPK2/3 regulate SERCA2a expression and fiber type composition to modulate skeletal muscle and cardiomyocyte function

 

Nucleic Acids Research, (2011)  39:5907-25:

J.D. Meissner, R. Freund, D. Krone, P.K. Umeda, K.C. Chang, G. Gros, R.J. Scheibe. Extracellular signal-regulated kinase 1/2-mediated phosphorylation of p300 enhances myosin heavy chain I/β gene expression via acetylation of nuclear factor of activated T cells c1

 

Biochimica et Biophysica Acta, (2011) Mol Cell Res, 1813 (3):377-89

N. Hanke, R.J. Scheibe, G. Manukjan, D. Ewers, P.K. Umeda, K.C. Chang, H.-P. Kubis, G. Gros, J.D. Meissner . Gene regulation mediating fiber-type transformation in skeletal muscle cells is partly glucose- and ChREBP-dependent.

 

Journal of Biological Chemistry, (2007) 282.10: 7265-7275

J.D. Meissner, K.C. Chang, P.K. Umeda, H.-P. Kubis, A.R. Nebreda, G. Gros & R.J. Scheibe. The p38α/β mitogen-activated Protein Kinases mediate recruitment of CREB-binding Protein to preserve fast myosin heavy chain IId/x gene activity in myotubes

 

Journal of Cellular Physiology, (2007) 211.1: 138-148

J.D. Meissner, P.K. Umeda, K.C. Chang, G. Gros & R.J. Scheibe. Activation of the β myosin heavy chain promoter by MEF-2D, MyoD, p300, and the calcineurin/NFATc1 pathway

 

Journal of Physiology, (2002) 541.3: 835-847

H.-P. Kubis, R.J. Scheibe, J.D. Meissner, G. Hornung & G. Gros. Fast-to-slow transformation and nuclear import/export kinetics of the transcription factor NFATc1 during electrostimulation of rabbit muscle cells in culture

 

Biochemical Journal, (1999) 338: 561-568

J.D. Meissner, A. Naumann, W.H. Mueller & R.J. Scheibe. Regulation of UDP-N-acetylglucosamine: dolichyl-phosphate N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase by retinoic acid in P19 cells

 

Oncogene, (1997) 18;15(25):3067-82

T.G. Darby, J.D. Meissner, A. Rühlman, W.H. Mueller, R.J. Scheibe. Functional interference between retinoic acid or steroid hormone receptors and the oncoprotein Fli-1

Experimental Cell Research, (1996) 225(1):112-21

J.D. Meissner, G.A. Brown, w.H. Mueller, R.J. Scheibe. Retinoic acid-mediated decrease of G (alpha S) protein expression: involvement of G (alpha S) in the differentiation of HL-60 myeloid cells

Journal of Biological Chemistry, (1992) 267: 17611-17616

R.J. Scheibe & J.A. Wagner. RA regulates both expression of the low-affinity NGF receptor and the sensitivity to NGF          

 

Journal of Cell Biology, (1991) 113: 1173-1182

R.J. Scheibe, D.D. Ginty & J.A. Wagner. Retinoic acid stimulates the differentiation of PC12 cells that are deficient in cAMP-dependent protein kinase

Aktuelle Lehre:

 

Das gemeinsame Modul Biochemie WP46 und Biomedizin WP13 der AG Scheibe wurde von den Studenten mit Lehrpreisen in 2017/18 und 2018/19 ausgezeichnet:

 

 


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