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Projektbereich C

Der Projektbereich C (Pathophysiologie) befasst sich mit physiologischen Funktionen des Darms, die bei verschiedenen Erkrankungen beeinträchtigt sind. Neben der Charakterisierung der ursächlichen Defekte und der daraus folgenden Störungen sollen die vielfältigen Interaktionen aufgeklärt werden, die zu den jeweiligen klinischen Bildern führen. Dabei werden genetische und biochemische Ansätze mit der Analyse von Tiermodellen oder ex vivo Untersuchungen von Transportfunktionen kombiniert.

 

C3

 

Projektleiter:  Prof. Dr. Christian Strassburg, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokinologie, MHH

 

Dem Darm kommt eine zentrale Rolle für Entgiftung und Schadstoffelimination zu. Teilprojekt C3 (Straßburg) analysiert die gewebsspezifische Regulation der UDP-Glukuronosyltransferase 1A. Funktionelle Polymorphismen im UGT1A Gen führen zu einer interindividuellen variablen Regulation der Genexpression im Intestinaltrakt, wobei einige Haplotypen mit einem erhöhten Risiko für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) und Nebenwirkungen der Chemotherapie metastasierter kolorektaler Karzinome assoziiert sind. An einem transgenen hUGT1A Mausmodell wird es zum ersten Mal möglich sein, Umwelteinflüsse wie Cholestase oder Xenobiotikagabe auf die intestinale Regulation der UGT1A direkt in vivo detailliert zu untersuchen. Aus dem Studium der Umwelt-Gen Interaktion in der gastrointestinalen Mukosa sollen Strategien für eine risikoärmere Pharmakotherapie abgeleitet werden.

 

C7

 

Projektleiter: Prof. Dr. Burkhard Tümmler, Pädiatrische Pneumologie und Neonantologie, MHH

 

 

Während die UGT1A Polymorphismen genetische Modulatoren des Xenobiotikastoffwechsels darstellen, sollen in Teilprojekt C7 (Tümmler) die wichtigsten genetischen Modulatoren aufgeklärt werden, die bei der Mukoviszidose (CF) die Schwere des klinischen Verlaufs im Gastrointestinaltrakt beeinflussen. Die Hälfte aller CF Patienten ist homozygot für die CFTR Mutation F508del, so dass sich an F508del Homozygoten exemplarisch die Frage prüfen lässt, welche genetischen Faktoren außerhalb des ursächlich betroffenen Gens das Krankheitsbild bei einer monogenen Erkrankung modulieren. Innerhalb des CFTR Netzwerks wurden PDZ-Adapterproteine, Elemente der Qualitätskontrolle des endoplasmatischen Retikulums, Mediatoren alternativer Chloridkanäle und der epitheliale Natriumkanal als genetische Modulatoren der CF erkannt. Als nächstes sollen die kausalen Sequenzvarianten identifiziert, charakterisiert und in einer Replikationsstudie validiert werden. Niedermolekulare ‚CFTR Aktivatoren‘ und ‚Korrektoren des Basisdefekts‘ sind an intestinalen Biopsien von CF Patienten daraufhin zu testen, ob sie Reifung und Funktion von mutantem CFTR verbessern.

C8

 

Projektleiter: Prof. Dr. Hassan Y. Naim, Institut für Physiologische Chemie, TiHo

 

Im SFB wird nicht nur an F508del CFTR (C7), sondern auch an mutanten intestinalen Hydrolasen (C8, Naim), die kongenitale Malabsorptionssyndrome auslösen, nach den Ursachen für den fehlerhaften Transport von Proteinen im polarisierten Darmepithel geforscht. Die Disaccharidasen Saccharase-Isomaltase und Laktase-Phlorizin-Hydrolase werden über separate Vesikelpopulationen zur Bürstensaummembran des Dünndarms transportiert. Die eine Gruppe von Proteinen gelangt in cholesterol- und sphingolipidreichen Membranmikrodomänen aktinvermittelt zur Plasmamembran, während die andere Gruppe über endosomale Kompartimente apikal sortiert wird. Teilprojekt C8 analysiert die Proteinkomponenten in den apikalen Transportwegen, untersucht die molekulare Pathologie der Kohlenhydrat-Malabsorption im Darm und charakterisiert in einem Tiermodell der Colitis Störungen des intestinalen Epithels in Lipidhomeostase und Membranmikrodomänen.

C9

 

Projektleiter:  Prof. Dr. Ursula Seidler, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokinologie, MHH

 

 

Die Teilprojekte C9 und C10 befassen sich mit der Physiologie und Pathophysiologie des intestinalen Salztransports. Der CFTR Chloridkanal ist über die PDZ-Adapter der NHERF Familie in ein Netzwerk von Regulatoren, Transportern und Ionenkanälen eingebunden. Teilprojekt C9 (Seidler) studierte den Ausfall von jeweils einem der drei NHERF Proteine auf die Salz- und Wasserabsorption sowie die Anionen- und Flüssigkeitssekretion im intakten Darm der Maus. NHERF Proteine regulieren die Aktivität von CFTR und der Na+/H+ Austauscher Isoform NHE3. NHE3 ist das wichtigste intestinale Transportprotein für die Natriumresorption, und seine signalgesteuerte Hemmung ist eine zentrale Komponente der meisten Durchfallerkrankungen. Das Projekt C9 will den Mechanismus der NHERF-mediierten Regulation von intestinalem NHE3 und die Bedeutung der NHERF Proteine für die Barrierefunktion im normalen und entzündeten Darm aufklären.

 

C10

 

Projektleiter:  Dr. Oliver Bachmann, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokinologie, MHH

 

 

 

Während sich die CFTR, NHE3 und NHERF Projekte mit dem apikalen Ionentransport befassen, analysiert das neu in den SFB aufgenommene Teilprojekt C10 (Bachmann) basolaterale Anionenaufnahmemechanismen an Gewebeproben von Patienten und in Mausmodellen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. An Transporter-defizienten Mäusen werden die Expression, Aktivität und Regulation der elektroneutralen Na+/K+/2Clund Na+/HCO3- - Kotransporter im normalen und entzündeten Kolon analysiert.

C11

 

Projektleiter: Prof. Dr. Christoph Klein, Klinik für Pädiatrische Hämatologie, MHH

 

Das neu aufgenommene Projekt C11 (Klein) plant, die molekulare Pathologie von schweren familiären Formen der CED aufzuklären. In Kopplungsanalysen wird an konsanguinen Mehrgenerationenfamilien mit bisher unbekannter Ursache der CED nach den krankheitsauslösenden Loci gesucht. In einer Indexfamilie wurden Mutationen in der B Kette des Interleukin 10 Rezeptors IL10RB als Ursache der CED identifiziert. IL10RB knockout Mäuse sollen im Befall von Darm und Immunsystem phänotypisiert werden, um die relative Bedeutung von hämatopoetischem versus nicht hämatopoetischem System für diese monogene Form der CED aufzuklären. IL10RB-abhängige Signalwege werden in Enterozyten und Zellen des angeborenen Immunsystems auf ihre generelle Relevanz für die Pathogenese der CED evaluiert.

C12

 

Projektleiter: Prof. Dr. Evgeni Ponimaskin, Institut für Neurophysiologie, MHH

Serotonin ist ein sehr wichtiges Signalmolekül im Darm, welches für die Erhaltung intestinaler Homeostase von entscheidender Bedeutung ist. Serotonin regelt viele darmspezifische Reflexe, und es ist auch bekannt, dass Konzentration von Serotonin bei vielen entzündlichen Prozessen im Darm sehr stark erhöht wird. Allerdings sind die Mechanismen, die Serotoningehalt im Darm regeln, sowie die funktionelle Bedeutung von Serotonin bei der Entzündung weitgehend unbekannt. Im Rahmen des neu aufgenommenen Teilprojektes C12 wird die funktionelle Bedeutung einiger wichtigen Serotoninrezeptoren, u.a. 5-HT1A, 5-HT4 und 5-HT7, für die Modulation neuro-immunologischer Netzwerke im Darm untersucht. Darüber hinaus zielt dieses Projekt auf die Aufklärung molekularer Mechanismen, die Wechselwirkungen zwischen Immun- und Nervensystem im Darm unter physiologischen und pathologischen Zuständen regeln. Als Model für die entzündliche Darmerkrankung werden u.a. die Mäuse mit chemisch induzierter Kolitis analysiert. Auch die 5-HT4 und 5-HT7 Rezeptor-defiziente Mäuse werden in diese Untersuchungen einbezogen.