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Projektbereich B

 

Die Teilprojekte im Projektbereich B beschäftigen sich mit der Darmmukosa als Angriffspunkt bakterieller und viraler Krankheitserreger. Allen Teilprojekten des Bereichs B ist gemeinsam, dass mikrobielle Eigenschaften auf molekularer Ebene charakterisiert werden, die an der Etablierung der Infektion (z.B. Adhärenz und Internalisierung), der Überwindung der Epithelbarriere, der Ausbreitung im Wirtsorganismus und/oder der Auseinandersetzung mit adaptivem und angeborenem Immunsystem beteiligt sind. Hierdurch ergeben sich intensive Verbindungen zu den Projektbereichen A und C.

 

 

B5

 

Projektleiter: Dr. Ralf Gerhard, Institut für Toxikologie, MHH

 

Die Zahl der nosokomialen Infektionen mit Clostridium difficile hat in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen, die Ausbreitung eines hochvirulenten Stamms (Ribotyp 027), der mit besonderer Pathogenität für jüngere Patienten und hoher Letalität assoziiert ist, hat die Problematik weiter verschärft. Das Teilprojekt B5 beschäftigt sich mit den Toxinen von Clostridium difficile, Hauptpathogenitätsfaktoren der Antibiotika-assoziierten  pseudo­membranösen Colitis. Im Zentrum der Arbeiten stehen die C. difficile-Toxine A und B. Beabsichtigt ist, ausgehend von in der laufenden Antragsperiode erarbeiteten Befunden, die Signalwege zu charakterisieren, mittels derer die Toxine entzündliche Reaktionen und Apoptose in der Darmmukosa auslösen. Durch vergleichende Analysen zum Wirkungsmechanismus der beiden Toxine mit Toxinvarianten aus klassischen C. difficile-Stämmen und Toxinsequenzen aus Stämmen des hochpathogenen Ribotyps 027 soll die molekulare Basis der besonderen Pathogenität dieser Stämme aufgeklärt werden. Weitere Untersuchungen widmen sich dem C. difficile-Toxin E, dessen Rolle bei der Freisetzung der Toxine A und B sowie dessen eigenständige Wirkung auf Wirtszellen charakterisiert werden sollen.

B7

 

Projektleiter: Prof. Dr. Georg Herrler, Institut für Virologie, TiHo

 

Das Virus der übertragbaren Gastroenteritis der Schweine (TGEV) verursacht eine bei Ferkeln in der Regel tödlich verlaufende Darminfektion. Im Zentrum der geplanten Arbeiten des Teilprojekts B7 stehen die Adhärenz und die intrazelluläre Vermehrung dieses mit dem SARS-Virus eng verwandten Coronavirus. Wesentliche Ziele der kommenden Antragsperiode sind die Charakterisierung der Rolle von cholesterin-haltigen Mikrodomänen, die in der laufenden Antragsperiode in der Virushülle identifiziert werden konnten. Weiterhin sollen die Bindungspartner des für die Virusanheftung essentiellen Oberflächenproteins S auf Darmepithelzellen identifiziert werden und im Ferkelmodell der Einfluss von Mutationen im S-Protein auf die Pathogenität charakterisiert werden.

B8

 

Projektleiter: Prof. Dr. Sebastian Suerbaum, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, MHH

 

Im Teilprojekt B8 wird die Rolle mikrobieller Faktoren in der Pathogenese von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen im Modell der Helicobacter hepaticus-Infektion der Maus untersucht. In der laufenden Antragsperiode konnte die Beteiligung einer Pathogenitätsinsel (HHGI1) an der Auslösung von CED gezeigt werden. Hauptziele des Teilprojekts in der kommenden Förderperiode sind die funktionelle Charakterisierung der auf der Insel kodierten zwei bakteriellen Sekretionssysteme (Typ VI- und Typ IV-Sekretionssystem) einschließlich von ihnen sezernierter Moleküle und die Aufklärung der Rolle dieser Systeme in der durch H. hepaticus ausgelösten Immunmodulation und Pathogenese. Hierzu werden unterschiedliche Modelle der H. hepaticus-induzierten Colitis eingesetzt werden, um es zu ermöglichen, die Rolle von Einflüssen der Bakterien auf Funktionen des angeborenen und adaptiven Immunsystems zu untersuchen. Basierend auf der in der laufenden Förderperiode gemachten Beobachtung, dass das LPS von H. hepaticus die angeborene Immunreaktion von Epithelzellen auf LPS anderer Darmbakterien hemmt, der Mechanismus dieser Hemmung und seine Rolle in der Auslösung von CED geklärt werden.

B10

 

Projektleiter: Prof. Dr. Petra Dersch, Abteilung Molekulare Infektionsbiologie, HZI

 

Das neue Teilprojekt B10 beschäftigt sich mit der Pathogenese des invasiven Darmbakteriums Yersinia pseudotuberculosis. An der Invasion von Yersinien können in verschiedenen Phasen der Infektion unterschiedliche Eintrittswege (u.a. M-Zellen, dendritische Zellen, verschiedene lymphatische Strukturen der Mukosa) beteiligt sein. Wesentliches Ziel der geplanten Arbeiten ist es, die relative Rolle verschiedener Eintrittswege des Bakteriums in den Wirtsorganismus in der frühen und späten Phase der Infektion zu charakterisieren und dabei sowohl die beteiligten bakteriellen Faktoren als auch die an Invasion und Verbreitung der Infektion beteiligten Wirtsfaktoren zu identifizieren. Um diese Ziele zu erreichen, werden Mutanten in Genen, die für Invasionsfaktoren kodieren, eingesetzt, um Infektionen in verschiedenen in vivo- und ex vivo-Modellen durchzuführen und den Infektionsverlauf räumlich und zeitlich zu charakterisieren.