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Projektbereich A

 

 

In diesem Projektbereich werden die immunologischen Grundlagen erarbeitet, deren Deregulation ursächlich an der Entstehung von Autoimmun- und Infektionskrankheiten des Gastrointestinaltrakts beteiligt sind. Auf der Basis dieser Erkenntnisse sollen neue Strategien zur prophylaktischen und therapeutischen Beeinflussung des intestinalen Immunsystems entwickelt werden.

 

A1

 

Projektleiter: Prof. Dr. Reinhold Förster, Institut für Immunologie, MHH

 

Die Bedeutung homöostatischer Chemokine und ihrer Rezeptoren für die funktionelle Organisation des intestinalen Immunsystems soll im Teilprojekt A1 weiterhin untersucht werden. Mit Hilfe verschiedener Mausmodelle sollen in diesem TP die Funktionen und Regulation verschiedener Chemokinrezeptoren bei der Ausbildung von mukosaler Immunität und oraler Toleranz weiter untersucht werden. Im Wesentlichen wollen wir dabei die molekularen Mechanismen von Stromazellen und dendritischen Zellen, welche die Einwanderung von aktivierten Lymphozyten in die Mukosa steuern, besser verstehen und zu beeinflussen lernen, mit dem Ziel durch s.c./i.m.-Applikation von Antigenen eine Immunantwort im Darm zu induzieren. Weiterhin sollen unterschiedliche Homing-Mechanismen und -Bedürfnisse verschiedener Effektor-T-Zellpopulationen aufgeklärt und die Bedeutung plasmazytoider DC für das intestinale Immunsystem besser charakterisiert werden.

A5

 

Projektleiter: Dr. Siegfried Weiß, Molekulare Immunologie, HZI

 

Im Teilprojekt A5 wird der Anteil verschiedener B-Zellpopulationen an der Aufrechterhaltung der humoralen Immunität im Darm untersucht. Eine zentrale Stellung innerhalb des Projektes nehmen B1-Zellen und die von ihnen gebildeten Immunglobuline ein. Zum einen sollen peritoneale IgA-produzierende B1b-Zellen charakterisiert werden. Diese und andere periphere B-Zellpopulationen sollen dann dahingehend konditioniert werden, in die Lamina propria einzuwandern. Hier soll mit Hilfe von Kompetitionsexperimenten geklärt werden, inwieweit B1-Zellpopulationen in Konkurrenz mit B2-Zellen die Lamina propria besiedeln können. Eine wichtige Rolle in diesem Projekt nehmen neu entwickelte Mäuse ein, bei denen die B-Zellentwicklung auch im adulten Tier induziert werden kann. Mit Hilfe dieser Tiere sollen die Bedingungen untersucht werden, die ein Einwandern von B-Zellen in den Darm und die Entwicklung der intestinalen lymphatischen Organe ermöglichen.

A10

 

Projektleiter: Dr. Ulrike Bode  Funktionelle und angewandte Anatomie, MHH

 

Die Funktion der Lymphknoten wird in einem erstaunlichen Maße durch die Zusammensetzung von Stromazellen, und Matrixkomponenten bestimmt. Da mesenterische Lymphknoten über ihr Drainagegebiet, die Darmwand, andere Antigene, lösliche Komponenten und Zellen enthalten als periphere Lymphknoten, wird im Teilprojekt A10 der Frage nachgegangen, wie das Lymphknoten-spezifische Genexpressionsmuster der Stromazellen des mesenterialen Lymphknotens dessen Funktion bestimmt, und wie es moduliert werden kann. Unter diesen Aspekten sollen insbesondere die Neogenese von Lymphknoten im Mesenterium, die Entstehung von entzündlichen Darmerkrankungen und die Regulation von IgA-Antworten untersucht werden.  

A11

 

Projektleiter: Prof. Dr. Oliver Pabst, Institut für Immunologie, MHH

 

 

Die Beobachtung, dass sich die kleinen solitären lymphatischen Strukturen des Darms nicht statisch verhalten sondern unterschiedlichen Bedürfnissen flexibel anpassen können, führte zur Formulierung eines neuen, dynamischen Konzepts zur Organisation, Entwicklung und Funktion dieser, von O. Pabst als „Solitary Intestinal Lymphoid Tissue“ (SILT) bezeichneten Strukturen. SILT beschreibt ein sich nach der Geburt entwickelndes dynamisches Kontinuum lymphatischer Strukturen im Darm, dessen Entwicklung und Ausprägung entscheidend von externen Stimuli abhängen. SILT zeigt interessante Ähnlichkeiten mit den Peyer´schen Platten, stellt allerdings ein in seiner Bildung und Funktion unabhängiges Kompartiment dar. In der beantragten Förderperiode sollen im Teilprojekt A11 die zellulären Mechanismen der Antigenaufnahme und der Induktion von IgA in SILT untersucht werden.

A12

 

Projektleiter: Prof. Dr. Mathias Hornef, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, MHH

 

Antimikrobielle Peptide besitzen eine breite antibakterielle Wirkung und stellen wichtige Effektormoleküle des angeborenen Immunsystems dar. Sie werden durch myeloide Zellen sowie Epithelzellen u.a. des Gastrointestinaltraktes gebildet. Im Dünndarm spielen in diesem Zusammenhang spezialisierte Epithelzellen, die sogenannten Paneth-Zellen, eine wichtige Rolle. Im Teilprojekt A12 sollen regulierende Mechanismen der Produktion und Sekretion von antimikrobiellen Peptiden im Darm untersucht werden. Wichtige Fragen, die hierbei adressiert werden sollen, betreffen den Einfluss der Peptidproduktion auf den Verlauf der postnatalen bakteriellen Kolonisierung und die Zusammensetzung der Normalflora sowie auf die Empfindlichkeit gegenüber einer Infektion mit enteropathogenen Erregern.

A13

 

Projektleiter: Prof. Dr. Jochen Hühn, Molekulare Immunologie, HZI

 

Gestörte Immunregulationen sind essentiell an der CED beteiligt. Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine zentrale Rolle für die Kontrolle einer Vielzahl von Immunreaktionen und für die Aufrechterhaltung von Selbsttoleranz. CD4+ Tregs sind durch die Expression des Transkriptionsfaktors Foxp3 gekennzeichnet, welcher sowohl für die Entstehung der Tregs als auch für deren suppressorische Eigenschaften eine wesentliche Bedeutung hat. Das Teilprojekt A13 untersucht die Bedeutung von Foxp3+ Tregs für die Aufrechterhaltung mukosaler Toleranz. In diesem Zusammenhang soll geklärt werden, in welchen immunologischen Kompartimenten Foxp3+ Tregs besonders effizient de novo induziert werden und welche Zelltypen daran beteiligt sind. Des Weiteren soll untersucht werden welche Rolle de novo induzierte Foxp3+ Tregs im Vergleich zu Thymus-induzierten natürlichen Tregs für die Aufrechterhaltung der mukosalen Toleranz spielen und welchen Einfluss inflammatorische Bedingungen auf die Bildung und Stabilität dieser Zellen haben.

 

A14

 

Projektleiter: Dr. Immo Prinz, Institut für Immunologie, MHH

 

Innerhalb des Epithels der intestinalen Mukosa residiert eine spezialisierte Population von γ δ T-Zellen, die dort etwa die Hälfte aller T-Zellen ausmacht. Es wird angenommen, dass ihre Funktionen die Regulation von lokalen Entzündungs- und Immunreaktionen sowie die Erhaltung der epithelialen Integrität beinhalten. Die hierfür entscheidenden Liganden der γ δ T-Zell-Rezeptoren sind jedoch bislang unbekannt. Ziel des Teilprojekts A14 ist es daher, die Funktion intraepithelialer γ δ T-Zellen in der intestinalen Mukosa besser zu verstehen. So soll mit Hilfe von genetisch veränderten Mausmodellen untersucht werden, wie γ δ T-Zellen mit intestinalen Epithelzellen kommunizieren und durch welche Zytokine und andere Signale sie die Integrität und die Homeostase des Darmepithels unter physiologischen und pathologischen Bedingungen sichern. Weitere Schwerpunkte sind die Identifikation von Liganden des γ δ TCR sowie die Untersuchung der Mobilität und Regenerationsfähigkeit der mukosalen γ δ T-Zellen.

 

A15

 

Projektleiter: Prof. Dr. Tim Greten, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, MHH

 

 

Mit regulatorischen Zellen beschäftigt sich auch das Teilprojekt A15. Im Zentrum der Untersuchungen stehen hier jedoch nicht regulatorische T-Zellen sondern CD11b+Gr-1+ myeloide Suppressorzellen (MDSCs), von denen T. Greten zeigen konnte, dass sie eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von T-Zell-vermittelten CEDs im Mausmodell einnehmen. EinSchwerpunkt des hier vorgestellten Projekts liegt in Untersuchungen zur Frage, inwieweit MDSCs für die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eine mögliche Zielstruktur darstellen können.