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Einsatz von Internet-Diensten und -Werkzeugen zur Unterstützung der Dateneingabe und des Monitorings multizentrischer klinischer Studien

 

Peter Wübbelt*, Claus Eikemeier**, Hartmut Hecker, Claus-Henning Köhne***

 

 

Einleitung

 

Die Durchführung multizentrischer klinischer Studien erfordert einen ständigen umfangreichen Informationsaustausch zwischen Studienzentrale, Studienleiter, Monitor und beteiligten Kliniken. Mit der Etablierung des World-Wide-Web (WEB, WWW) haben sich die Möglichkeiten des Abrufs und der Weitergabe von Informationen grundlegend gewandelt. Es stellt sich daher die Frage der Einsetzbarkeit und Praktikabilität von Internet-Diensten und -Werkzeugen in multizentrischen klinischen Studien.

Diese Fragestellung wird i.f. sowohl konzeptionell als auch auf der Basis erster Erfahrungen in Verbindung mit der Pilotanwendung in einer Studie der Abteilung Hämatologie und Onkologie des Virchow-Klinikums Berlin behandelt. Dabei interessierte insbesondere, wie komfortabel die Verwendung von Dateneingabemasken ist, die mit Hilfe der Dokumentenbeschreibungssprache HTML erzeugt wurden und wie groß die damit erzielbare Datenintegrität ist. Zum anderen werden datenbankunabhängige Werkzeuge betrachtet, die das Monitoring einer klinischen Studie unterstützen. Besondere Bedeutung wurde der Zugriffssicherheit der erstellten Systeme beigemessen und diese mit etablierten vergleichbaren Dienstleistungen verglichen.

Die unserem Konzept zugrundeliegende Kommunikationsstruktur ist in Abb. 1 wiedergegeben.

 

 

Dateneingabemasken in HTML

 

Die im Internet verwendete Dokumentenbeschreibungssprache HTML bietet mit dem sogenannten FORM-Element die Möglichkeit, einfache Dateneingabemasken zu erstellen. Als Konstruktionselemente stehen Texteingabefelder (ein- oder mehrzeilig), Ein/Aus-Schalter ( Checkboxen), Radio-Buttons (einer von mehreren Knöpfen kann ausgewählt werden) und Listen (Popup- oder Scrollinglisten) zu Verfügung, die verwendet wurden, um einen üblichen Dokumentationsbogen, wie er in klinischen Studien Verwendung findet, in optisch an sprechender Form umzusetzen. Durch die Bereitstellung eines solchen Bogens auf einem WWW-Server, kann selbiger von sogenannten WEB-Browsern, wie z.B. Netscape Navigator oder Microsoft Internet Explorer, abgerufen und ausgefüllt werden. Da WEB-Browser auf allen gängigen Rechnerbetriebssystemen (Windows, Unix, Apple) zur Verfügung stehen, erreicht man mit dieser Vorgehensweise eine Plattformunabhängigkeit bezügl. der verwendeten Rechnersysteme, die eine Einigung auf ein bestimmtes Rechnersystem und die Entwicklung von Eingabemasken nur für dieses eine Rechnersystem nicht mehr zwingend notwendig machen. Zudem erreicht man eine extreme örtliche Rechnerverteilung. Entsprechende Netzzugänge vorausgesetzt, kann man die auf dem WEB-Server abgelegten Seiten überall dort nutzen, wo man einen WEB-Browser vorfindet. Es sind allerdings Vorkehrungen zu treffen, damit auch nur wirklich autorisierte Personen (in diesem Fall ausschließlich die Teilnehmer der Studie) auf die Eingabemaske zugreifen können. Dies kann durch gesch lossene Benutzergruppen auf Seiten des WEB-Servers realisiert werden, die eine passwortgeschützte Freigabe der Dateneingabemaske und der Auswertungswerkzeuge ermöglichen.

 

Neben der Bereitstellung von Dateneingabemasken bieten WEB-Server darüber hinaus auch Unterstützung bei der insbesondere in multizentrischen Studien anfallenden Kommunikation der Studienteilnehmer. Innerhalb der geschlossenen Benutzergruppe können hier z.B . die Telefonverbindungen der Studienteilnehmer abgerufen werden und Literatur zur Studie etc. abgelegt werden. In einem öffentlich von jedermann abrufbaren Bereich können z.B. die mit der Studie zu klärende Fragestellung dargestellt und Zwischenergebnisse veröffentlicht werden

 

 

Datenintegrität bei Verwendung von HTML

 

Bei Verwendung des HTML-Tags mit den oben genannten Kontrollstrukturen ergibt sich perse schon eine größere Datenintegrität als bei der üblichen Verwendung von Dokumentationsbögen und anschließender Dateneingabe. Radio-Buttons und Checkboxen lassen es beispielsweise nicht zu, daß andere als die vorgesehenen Werte in eine Datenbank eingetragen werden können. Problematisch sind quantitative Größen, die über Texteingabefelder eingegeben werden müssen, da in solche Felder prinzipiell beliebige Zeichenketten eingetragen werden können. Zur Überprüfung solcher Felder wurde die HTML-Erweiterung Javascript benutzt. Hierbei handelt es sich um eine objektbasierte Scriptsprache, mit deren Hilfe man z.B. die Gültigkeitsbereiche einer Variablen abfragen kann und entsprechende Aktionen bei Integritätsverletzung auslösen kann. Hier sind nicht nur einfache Abfragen bezüglich einer Variablen möglich, sondern es kann auch die Einhaltung komplexerer Integritätsbedingungen zwischen verschiedenen Variablen gewährleistet werden. Javascript ist im Vergleich zu den üblicherweise beim Einsatz von WEB-Servern benutzten CGI-Scripten nicht nur leichter erlernbar, sondern verlagert die Überprüfung der formulierten Integritätsbedingungen zum größten Teil auf die Client-Seite, was zu einer geringeren Netzbelastung und vor allem zu einer direkten Korrekturmöglichkeit von Fehlern führt. Im Vergleich zu einer kompletten Realisierung der grafischen Benutzeroberfläche mit Hilfe der Programmiersprache Java und der für diese Sprache verfügbaren Datenbankanbindung über JDBC (siehe auch [1]) ist der von uns verwendete Ansatz mit HTML und Javascript trotz der geringfügig restriktiveren Darstellungsmöglichkeiten vorzuziehen, da in klinischen Studien die Zeit bis zur Bereitstellung der funktionsfähigen Datenbank, die zudem oft nur für einen relativ kurzen Zeitraum verwendet wird, ein nicht zu unterschätzender Designfaktor ist.

 

 

Zugriffssicherheit durch Secure-Server

 

Verwendet man einen WEB-Server im Internet für die Bereitstellung von Dateneingabemasken für multizentrische Studien, hat dies zunächst einmal den Vorteil, daß man vielfach eine Infrastruktur vorfindet, in der man sich nicht mehr um Rechnerzugangsmöglichkeiten kümmern muß. Gerade größere Kliniken sind vielfach im WEB vertreten, und die Bereitstellung entsprechender IP-Infrastruktur ist eher ein überwindbares Problem auf der Seite eines Studienteilnehmers, um das sich nicht mehr die zentrale Studienleitung kümmern müßte. Der vermeintliche Vorteil des leichten Rechnerzugangs, bei dem ja letztlich die Kenntnis der Adresse des WEB-Servers ausreicht, verkehrt sich in einen Nachteil, wenn man an die potentiell mehrere Millionen Rechner denkt, die diese Dateneingab emöglichkeit nicht nutzen sollen. Moderne WEB-Server, wie z.B. der von uns verwendete Enterprise Server der Firma Netscape, bieten allerdings die Möglichkeit, geschlossene Benutzergruppen einzurichten. Sowohl der mit einer Einrichtung einer solchen geschlossenen Benutzergruppe verbundene Loginvorgang auf den Rechner, als auch die verwendeten Übertragungswege, lassen sich mit kryptografischen Verfahren absichern, die von einem solchen Secure-Server in Form von SSL (Secure Socket Layer) zur Verfügung gestell t werden. Mit Hilfe dieses Protokolls sind authentifizierte und gesicherte Verbindungen realisierbar. Zusätzlich wurde von uns durch Eintrag der entsprechenden IP-Nummern in einer Firewall lediglich den Rechnern ein Zugriff auf den WEB-Server erlaubt, die Daten in die verwendete ORACLE-DB eingeben sollen. In Verbindung mit der durch SSL kryptografisch gesicherten Verbindung ist damit ein privates Netz basierend auf den öffentlich zugänglichen Internet definiert. Im Vergleich mit dem Eurocode Service [2], der von der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Randomisierung klinischer Studien in Form einer per Telnet nutzbaren Anwendung angeboten wird, erreicht man mit diesem Vorgehen eine wesentlich höhere Sicherheit und im Vergle ich zu dieser Anwendung ein wesentlich ansprechenderes und benutzerfreundlicheres Interface.

 

 

Studienmonitoring mit Hilfe von WEB-Tools

 

Wie oben beschrieben, bietet ein WEB-Server interessante Möglichkeiten der Verteilung von zentral verwalteten Dateneingabemasken. Diese Distributionsmöglichkeiten kann man allerdings auch noch auf andere Programmkomponenten erweitern. Die Programmiersprache Java ermöglicht es, sogenannte Applets zu erstellen, die im Bytecode über das Internet transportiert werden können und in einem dazu geeigneten WEB-Browser ausgeführt werden können. Dieses neue Paradigma der Softwareerstellung und -distribution wurde genutzt, um weitergehende Werkzeuge für das sogenannte Monitoring einer klinischen Studie zur Verfügung zu stellen. Nach Pocock [3] ist das Monitoring einer Studie aus folgenden Gründen notwendig.

Aufdeckung von Abweichungen vom genehmigten Studienprotokoll; Aufdeckung von unerwünschten Ereignissen, wie z.B. toxischen Reaktionen beim Einsatz neuer Medikamente; Aufdeckung von Inkonsistenzen und Fehlern in der Datensammlung; Bereitstellung genereller Informationen über den Studienverlauf wie z.B. der Anzahl eingeschlossener Patienten; Möglichkeit des Studienabbruches, sobald eine statistisch gesicherte Aussage bezügl. der spezifizierten Fragestellung (i.d.R. die Frage nach Behandlungsunterschieden) möglich ist.

 

Die Benennung eines Monitors als einer für diese Aufgaben verantwortlichen und qualifizierten Person wird von der EU in ihren Grundsätzen für Standards der Guten Klinischen Praxis (GCP) [4] gefordert. Üblicherweise werden zur Wahrung der genannten Aufgaben Tabellen und gegebenenfalls Grafiken erzeugt. Zur komfortableren Erstellung solcher Tabellen wurden im konkret durchgeführten Projekt Funktionen in Javascript bereitgestellt, die z.B. eine Kontingenztafel mit prozentualer Zellenbelegung aus dem jeweils vorhandenen Datenbestand errechnen. Die grafische Visualisierung von Daten erfolgt vielfach mit Hilfe von Grafiktypen wie Tortendiagrammen, Barcharts etc., wie sie mit Hilfe von Office- oder Statistikpaketen erzeugt werden können. Diese Grafiktypen stehen als (z.T. auch frei verfügbare) Applets zur Verfügung, die lediglich mit Daten aus der Datenbank parametrisiert werden müssen. Mit Hilfe einer in der Datenbank geführten Zugriffsliste kann eine rollenspezifische (z.B. bezügl. des Studienarztes oder des Monitors) bzw. eine klinikspezifische Zugriffsberechtigung, aber auch eine Festlegung der geeigneten Darstellungsart spezifiziert werden. Neben den mit Hilfe von Tabellen bzw. Businessgrafiken möglichen Darstellungen sind weitere Darstellungsarten interessant, für die eine Realisierung geplant bzw. schon in Angriff genommen worden ist. Hierzu gehören die grafische Darstellung von Survivalanalysen, die immer dann angewendet werden, wenn sich die Frage stellt, wie lange es dauert bis ein bestimmtes Ereignis wie z.B. das Ausscheiden aus der Studie eingetreten ist.

Sequentialpläne ermöglichen einen Studienabbruch sobald eine statistisch gesicherte Aussage bezüglich der im Protokoll formulierten Hypothesen möglich ist, d.h. es müssen nur soviele Patienten wie nötig in die Studie einbezogen werden. Von uns ist eine Implementierung der Dreieckspläne nach Whitehead [5] mit dem Ziel geplant, dem Monitor einer Studie ein solches Tool an die Hand zu geben. Einmal implementiert könnten diese Java-Applets noch um eine grafische Benutzerschnittstelle erweitert werden und dann auch als von den Datenbankapplikationen losgelöstes Applet genutzt werden

 

 

Zusammenfassung

 

Für eine multizentrische klinische Studie wurden die dort verwendeten Dokumentationsbögen in HTML erstellt. Die Überprüfung von einzuhaltenen Integritätsbedingungen wie z.B. Einhaltung von Wertebereichen wurde weitgehend in Javascript realisiert. Der Daten bankzugriff auf eine ORACLE-Datenbank erfolgt mit Hilfe der für den Netscape Enterprise Server verfügbaren Zusatzkomponente LiveWire [6]. Die Navigation innerhalb der unterschiedlichen Dokumentationsbögen erfolgt mit Hilfe einer innerhalb eines sog. Frames dynamisch erzeugten HTML-Ausgabe. Die innerhalb der Datenbank verfügbaren Daten können in verdichteter Form in Form von Tabellen und Grafiken betrachtet werden, wobei sowohl eine rollen- als auch klinikbezogene Auswahl der angezeigten Variablen und eine Auswahl der geeigneten Darstellungsformen vorgenommen werden kann. Durch Zugriffsbeschränkungen innerhalb einer Firewall und Sicherung der Übertragungswege mit Hilfe von kryptografischen Methoden erreicht man eine im Vergleich zu etablierten Standardmethoden weitaus höhere Zugriffssicherheit. Die Dateneingabemöglichkeiten werden derzeit (März 97) im Rahmen einer Studie der Abteilung Hämatologie und Onkologie des Virchow Krankenhauses Berlin praktisch erprobt. In Java geschriebene Monitoringwerkzeuge für spezielle biometrische Fragestellungen sind geplant bzw. befinden sich schon in der Implementierungsphase.

 

 

Literatur

 

Turner, J., Zorn, S.: Heiße Tasse - Datenbankzugriff mit Java; iX, 1997, 3, 120-124. Fayers P., Machin D., Mossman J.: Improving communications in clinical oncology: the EuroCODE project. Br. J. Cancer, 1992, 66: 607-609. Pocock, S.J.: Clinical trails, Ellis Horword Ltd., Chichester 1983. Sickmüller B.[Hrsg]: Klinische Arzneimittelprüfungen in der EU: Grundsätze für Standards der Guten Klinischen Praxis (GCP) bei der Durchführung von Studien mit Arzneimitteln am Menschen in der EU. EG GCP note for guidance, Editio-Cantor-Verl., 1995. Whitehead, J: The Design and Analysis of Sequential Clinical Trial, 2nd ed. Ellis Horword Ltd., Chichester 1992 Coombs, T., Coombs, D. u. Brewer, D.: The Netscape LiveWire sourcebook, Wiley 1996.

 

 

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