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DBzugriff

 

Möglichkeiten des Fernzugriffes auf Studiendatenbanken für multizentrische klinische Studien am Institut für Biometrie der Medizinischen Hochschule Hannover

 

 

Einleitung

 

Die Durchführung multizentrischer klinischer Studien erfordert einen ständigen umfangreichen Informationsaustausch zwischen Studienzentrale, Studienleiter, Monitor und beteiligten Kliniken. Mit der Etablierung des Internets (WEB, WWW) haben sich die Möglichkeiten des Abrufs und der Weitergabe von Informationen grundlegend gewandelt. Bedingt durch den großen Erfolg des Internets ist die folgende Situation eingetreten:

 

es ist eine unübersehbare Anzahl von Rechnern potentiell erreichbar, die Rechner sind zumindest für größere Kliniken kostengünstig erreichbar, da der Zugang zum Internet oft als zentrale Dienstleistung einer EDV-Abteilung oder eines Rechenzentrums angeboten wird , die Rechner benutzen einheitliche standardisierte Transportprotokolle (TCP/IP, HTTP...), der Zugang zum Netz erfolgt über einfach zu bedienende grafische Benutzeroberflächen, den sogenannten Browsern, es haben sich neue Paradigmen der Informationsbereitstellung und -verteilung etabliert, die z.T. sogar unabhängig vom verwendeten Betriebssystem sind (JAVA, HTML), es sind neuere Sicherheitstechnologien entwickelt worden (Firewalls) bzw. schon lange bekannte Verfahren und Methoden haben eine erweiterte Bedeutung erlangt (kryptographische Methoden), die Vorteile des Internets (oder seine lokale Verwendung als sogenanntes Intranet) haben in der Industrie zu einer großen Akzeptanz und einer Vielzahl neuer Produkte bzw. zu einer Erweiterung bestehender Produkte in Hinblick auf die neuen Möglichkeiten geführt (Datenbankzugriffsmethoden, "wartungsarme" Clientprogramme).

 

Es stellt sich aus all diesem Gründen die Frage der Einsetzbarkeit dieser Möglichkeiten in multizentrischen klinischen Studien. Das Institut für Biometrie hat sich schon frühzeitig im Rahmen von Diplomarbeiten und Pilotstudien dieser Problemstellung gewidmet und ein Konzept für die zentrale EDV-Betreuung multizentrischer klinischer Studien entwickelt. Ziel dieses Konzeptes war es, neben der biometrischen Betreuung einer klinischen Studie auch eine zentrale EDV-Lösung zur Durchführung multizentrischer klinischer Studien bereit zu stellen. Primär sollte dabei eine zentrale Sammelstelle für die Daten mit der Möglichkeit der zentralen Validierung und Auswertung der Datenbestände geschaffen werden, die aber dezentral von den an der Studie beteiligten Personen wie Studienärzten, Studienleiter und Studienzentren entsprechend ihrer Aufgaben genutzt werden kann. Die mit diesem Konzept verbundenen Angebote an den Kliniker sollen im folgenden kurz dargestellt und ihre Vor- und Nachteile erläutert werden.

 

 

Einsatz von Datenbanken in klinischen Studien

 

Den zentralen Punkt für eine EDV-Betreuung klinischer Studien bildet eine Datenbank. Am Institut für Biometrie finden Datenbanken der Firma Oracle Verwendung, die auf einer leistungsfähigeren Workstation unter dem Betriebssystem Solaris - Unix Variante der Firma Sun - geführt werden. Im Gegensatz zu sogenannten Pseudodatenbanken wie dBase oder Microsoft Access, bietet eine "richtige" Datenbank wesentliche Vorteile. Als wesentlichster Punkt ist dabei die Möglichkeit des konkurrierenden Zugriffs auf gemeinsame Datenbestände unter Gewährleistung der Integrität der Datenbank zu nennen. Darunter versteht man, daß ein als korrekt eingestufter Datenbankzustand auch bei Zugriff mehrerer Benutzer auf denselben Datensatz wieder in einen korrekten Datenbankzustand überführt wird. Die beim Zugriff von mehreren Personen auf gemeinsame Datenbestände auftretenden Probleme sind keinesfalls trivial und nur durch den Einsatz moderner Datenbanksoftware lösbar. Neben dieser zentralen Hauptaufgabe eines sogenannten Datenbankmanagementsystems hat eine gut konfigurierte Datenbank noch die folgenden Vorteile:

 

Vorteil einer ausgefeilten Benutzerverwaltung mit entsprechenden Zugriffsrechten auf die Daten. So kann beispielsweise dem Studienarzt der Klinik A problemlos die Sicht auf die eigenen Daten der Klinik A eingeschränkt werden, wohingegen z.B. der Studienleiter die Daten alle Kliniken einer multizentrischen Studie einsehen kann. Vorteil umfangreicher Protokollierungsmöglichkeiten. So werden in den Studiendatenbanken jede Änderung der Daten mit entsprechenden Zeitstempel und Identifikation der die Änderung initierenden Person mitprotokolliert, was eine lückenlose Historie der Dokumentation ermöglicht. Vorteil einer zentralisierten und weitreichenden Sicherungsstrategie. So werden in den Studiendatenbanken alle 2 Stunden eventuelle Änderungen auf einen separaten Plattenbereich kopiert und ein nächtliches automatisiertes Backup der kompletten Datenbank durchgeführt.

 

Neben diesen technischen Vorteilen bietet eine zentralisierte Datensammlung unter Leitung der Biometrie noch den Vorteil der Nähe zum Statistiker, der nach den Regeln der Good Clinical Practice (GCP) für die Studie zu benennen ist. Neben der dezentralen Überwachung der Dateneingabe durch Studienärzte oder Studienzentrum besteht die Möglichkeit einer vorzeitigen unabhängigen Überprüfung der Daten durch den Statistiker bzw. geschultes  Dokumentationspersonal, was die Gefahr "böser Überraschungen" in der Auswertungsphase mit der Notwendigkeit zur Nacharbeit minimiert.

 

 

Aufbau einer Oracle-Datenbank für klinische Studien

 

Das Datenbanksystem Oracle - derzeit befindet sich die Version 8.05 im Einsatz - zählt zu den sogenannten (objekt)relationalen Datenbanksystemen. Der Umgang mit relationalen Datenbanken und die dafür geltenden Regeln sind seit 20 Jahren den Informatikern wohl vertraut. Zum Aufbau einer relationalen Datenbank gehört zunächst der Entwurf eines sogenannten Relationenschemas. Hierbei handelt es sich im wesentlichen um eine Umsetzung der Dokumentationsbögen und deren zeitlichen Ablaufstrukturen in die Welt der sogenannten relationalen Algebra. Schon bei dieser elementaren Beschreibung der Dokumentationsbögen kann man durch sogenannte Constraints festlegen, welche Werte bestimmte Variablen haben dürfen, bzw. wie oft  z.B. ein Patient beobachtet werden soll. Je gewissenhafter Studienarzt und EDV-Betreuer gemeinsam diese Arbeit durchführen, umso weniger Fehler können in späteren Phasen wie z.B. bei der Oberflächenprogrammierung auftreten bzw. werden gegebenenfalls sofort vom Datenbankmanagementsystem als Fehler angemerkt.

Ist das relationale Schema in enger Zusammenarbeit mit dem Kliniker erstellt, muß eine Dateneingabemöglichkeit programmiert werden. Das Institut für Biometrie verwendet dafür ebenfalls ein Oracle-Tool (Developer 2000), das sowohl in der Programmierung als auch in der Anwendung (siehe unten) weitgehende Möglichkeiten bietet. Entscheidend für die Wahl dieses Werkzeuges und dessen letztlich nur noch ausschließliche Verwendung war die gute Abstimmung mit den definierten Datenbanken und die Bequemlichkeit, mit der sich die Dateneingabemasken erstellen lassen. Innerhalb relativ kurzer Zeit ist es möglich, dem Kliniker Prototoypen  zu präsentieren, die in enger Zusammenarbeit iterativ verbessert werden können. Mit den studienspezifischen Eingabetools können Aufrufe von Reportlisten und graphischen Darstellungen von Kenngrößen dem Endbenutzer angeboten werden. Die Eingabemasken lassen sich damit zu regelrechten Studienmanagementwerkzeugen erweitern, mit denen auch die Überwachung von Terminen und Fehlerkontrolle möglich ist.  Die Bereitstellung von Spezialverfahren zur  Erkennung von Ausreißern bzw. die laufende Überprüfung der Kriterien für einen vorzeitigen Studienabbruch (Sequentialverfahren) ist aktuelles Arbeitsgebiet der Biometrie und entsprechende Werkzeuge stehen in absehbarer Zukunft dem Kliniker und EDV-Betreuer im Bedarfsfall zur Verfügung.

 

 

Dezentrale Nutzungsmöglichkeiten der Datenbanken

 

Zur dezentralen Nutzung der erstellten Datenbanken bietet das Institut für Biometrie in enger Zusammenarbeit mit dem Rechenzentrum der Medizinischen Hochschule Hannover folgende drei Möglichkeiten.

 

<typolist type="1">

Direkte Eingabe der Daten in die Zentraldatenbank unter Verwendung der erstellten Dateneingabemasken (Ferneingabe über Dateneingabemaske).

Eingabe der Daten in eine lokale Datenbank, die mit der zentralen Datenbank synchronisiert wird (Lokale Datenbank mit Synchronisationsmöglichkeit).

 Eingabe der Daten über eine Java-Schnittstelle in die zentrale Datenbank, wobei die Eingabemasken von einem Kommunikationsserver angefordert werden (Nutzung eines Kommunikationsservers).

</typolist>

Bedingt durch die enge Verzahnung der Oracle-Produktpalette stehen dem Kliniker nach Erstellung der Eingabemasken  prinzipiell alle drei Methoden zur Dateneingabe mehr oder weniger zeitgleich zur Verfügung.  Da in allen Fällen die optisch nahezu gleiche Eingabemaske verwendet wird, ist ein Wechsel des Eingabewerkzeuges jederzeit möglich. Die einzelnen Vor- und Nachteile der gegebenen Möglichkeiten sollen im folgenden kurz erläutert werden.    

 

 

Ferneingabe über Dateneingabemaske

 

Zur Nutzung der Dateneingabemasken sind die Beschreibungen der Dateneingabemasken mit einer sogenannten Laufzeitumgebung auf dem PC zu installieren, der für die Eingabe genutzt werden soll. Diese Laufzeitumgebung, die für die Anzeige der Masken und Fehlermeldungen verantwortlich ist,  ist derzeit nur für Windows 95 und WindowsNT verfügbar und hat einen Platzbedarf von ca 40 MB.

 

Vorteile

Ansprechendes und leicht erweiterbares Eingabeprogramm und Monitoringwerkzeuge.

Nachteile

Aufwendige lokale Installation. Abhängigkeit von der Verfügbarkeit der Netzverbindungen. Aufwendige Übermittlung neuer Programmversionen und deren lokale Inbetriebnahme nach Änderungen in den Masken. (Die Laufzeitumgebung muß allerdings nur einmal installiert werden!)

Empfohlene Nutzung

Studienzentren bzw. Studienärzte mit moderater Anzahl eingeschleuster Patienten und relativ guten Netzzugängen.

 

 

Lokale Datenbank mit Synchronisationsmöglichkeit

 

Zusätzlich zu der Laufzeitumgebung für die Dateneingabemasken wird eine Oracle-Minidatenbank (Personal Oracle Lite) installiert. Diese spezielle Datenbank erlaubt die lokale Eingabe und den lokalen Abruf der Daten (z.B. zur Randomisation), bietet aber darüber hinaus die Möglichkeit des Abgleichs mit der zentralen Datenbank. In selbstdefinierten Abständen, z.B. nach Eingabe mehrerer Patienten, kann bei Verfügbarkeit der Netzverbindung der Befehl zur Synchronisation der Datenbestände gegeben werden. Dabei werden alle Änderungen in der lokalen Datenbank automatisch in der zentralen Datenbank abgespeichert  und eventuelle zentral vorgenommene Änderungen werden an die Minidatenbank übermittelt. Die Hauptdatenbank bestimmt entsprechend den dortigen festgelegten Regeln, welche Daten übernommen werden und wieder zugestellt werden. Durch diesen Mechanismus ist es leicht möglich, einem Studienteilnehmer lediglich diejenigen Daten zur Verfügung zu stellen, für die nur dieser eine Teilnehmer zuständig ist. Die Nutzungsmöglichkeit beschränkt sich auf Windows95 oder WindowsNT.

 

 

Vorteile

Schneller  Zugriff auf Daten wegen lokal gehaltener Datenbestände Synchronisationsmöglichkeit der Daten mit zentraler Datenbank Weitgehende Unabhängigkeit von der Verfügbarkeit der Netzverbindungen Möglichkeit für lokale (studienunabhängige) Datenbankerweiterungen

Nachteile

Aufwendige lokale Installation, da sowohl eine lokale Datenbank als auch die Programme zur Studienbearbeitung installiert werden müssen. Aufwendige Übermittlung neuer Programmversionen und deren lokale Inbetriebnahme nach Änderungen in den Masken.

Empfohlene Nutzung

Studienzentren bzw. Studienärzte mit großer Anzahl eingeschleuster Patienten und/oder relativ schlechten Netzzugängen.

 

 

Nutzung eines Kommunikationsservers

 

Die Beschreibung für die Dateneingabemasken kann von einem Java-Applet genutzt werden. Dieses Java-Applet und die Dateneingabemasken können von einem Kommunikationsserver angefordert werden. Prinzipiell funktionieren Java-Applets unabhängig vom verwendeten Betriebssystem mit jedem Java-fähigen Browser, was bei aktuellen Versionen der Browser wie z.B. dem Netscape Communicator bzw. Windows Internet Explorer mit den Versionsnummern 4 der Fall ist. Derzeit verwendet Oracle leider eine Java-Version, die von den Browsern noch nicht unterstützt wird. Durch Installation eines sogenannten Plugins besteht die Möglichkeit die virtuelle Java-Maschine der Browser auszutauschen und die Dateneingabemasken auch als Java-Applets im Browser zu nutzen.  

 

Vorteile

Jede Programmänderung steht dezentral sofort zur Verfügung. Nahezu keine lokale Installation notwendig. Potentielle Unabhängigkeit von der verwendeten Hardware. NachteileLängere Ladezeiten der Eingabe- und Monitoringprogramme selbst bei leistungsfähigen Netzverbindungen im MBit-Bereich. Geringfügige optische Abweichungen von den Versionen, die mit einer Laufzeitumgebung genutzt werden. Abhängigkeit von der Verfügbarkeit der Netzverbindungen.

Nachteile

Längere Ladezeiten der Eingabe- und Monitoringprogramme selbst bei leistungsfähigen Netzverbindungen im MBit-Bereich.

Geringfügige optische Abweichungen von den Versionen, die mit einer Laufzeitumgebung genutzt werden.

Abhängigkeit von der Verfügbarkeit der Netzverbindungen. 

 Empfohlene Nutzung

Studienzentren bzw. Studienärzte mit geringer Anzahl eingeschleuster Patienten und/oder relativ leistungsstarken Netzzugängen. 

  

 

 

Datenschutz

 

Das Institut für Biometrie bemüht sich, für den für klinische Studien benutzten Datenbankrechner einen möglichst hohen Sicherheitslevel einzuhalten. Der Rechner wird mit aktuellen Patchlevel zum Betriebssystem Solaris 5.1 in einem abgeschlossenen Raum betrieben. Auf dem Rechner sind nur die absolut notwendigen Benutzerkennungen zugelassen und die Maschine wird regelmäßig mit entsprechenden Softwaretools auf Sicherheitsaspekte hin untersucht.  Bei der Nutzung eines potentiell unsicheren Netzes, wie es das Internet nun einmal darstellt, sind weitere umfangreiche Schutzvorkehrungen zu beachten. In Zusammenarbeit mit dem Rechenzentrum der Medizinischen Hochschule Hannover wird in der zentralen Firewall festgelegt, welche Rechner von außerhalb der MHH auf den Studienrechner zugreifen dürfen. Zur Wahrung der Vertraulichkeit auf den Übertragungswegen werden kryptographische Protokolle eingesetzt, die eine Komplettverschlüsselung aller übertragenen Informationen vornehmen. Darüber hinaus werden in der Datenbank - und somit auch auf den Übertragungswegen im Netz - keinerlei personenbezogene Informationen wie Namen und Adressen abgespeichert.

 

 

 

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