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Institut für Molekular- und Zellphysiologie

Kommissarische Leitung Prof. Dr. rer. nat. Theresia Kraft


Anschrift

Medizinische Hochschule Hannover
Molekular- und Zellphysiologie, OE 4210
Gebäude: I3, Block: 1, Ebene: 03

 

Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Germany  

 

Kommissarische Abteilungsleitung:

Prof. Dr. rer.nat Theresia Kraft
E-Mail: Kraft.TheresiaMH-Hannover.de

  

Sekretariat:

Evelyn Harder, Telefon: 0511 / 532-6396, Fax: 0511 / 532-4296
E-Mail:
Harder.EvelynMH-Hannover.de

 


 

 

Allgemeine Informationen und Forschungsprofil

 

 

Das Institut für Molekular- und Zellphysiologie beschäftigt sich mit den molekularen Funktionsprinzipien sog. Motorproteine.

 

 

Diese treiben einen Großteil der bekannten Bewegungs- und Transportprozesse an. Dazu gehören intrazelluläre Transportprozesse, Formänderungen von Zellen sowie verschiedensten Arten der Fortbewegung von Zellen oder ganzer Organismen. Für die Vielfalt der Transport- und Bewegungsphänomene sind Motorproteine aus drei Familien verantwortlich. Die Myosine, die mit Aktinfilamenten interagieren, sowie die Dyneine und Kinesine, die Kräfte und Bewegungen im Zusammenspiel mit Mikrotubuli erzeugen. In den vergangenen Jahren ist die Bedeutung solcher Motorproteine für verschiedenste Erkrankungen in das Zentrum des Interesses des Instituts gerückt. Zu Erkrankungen, die auf Veränderungen in den Motorproteinen selbst oder in assoziierten Proteinen beruhen, gehören z.B. die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), degenerative Erkrankungen der Motoneurone, die Alzheimer-Demenz oder die Metastasierung von Tumoren.

 

 

Unser Ziel ist aufzuklären, wie Mutationen in Motorproteinen oder in assoziierten Proteinen die molekularen Funktionsprinzipien der Motorproteine verändern und zu entsprechenden Krankheitsbildern führen. Ein Fokus ist die Aufklärung direkter funktioneller Auswirkungen von Punktmutationen in der β-kardialen schweren Kette von Myosin 2, die zum Bild der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) führen. Die Aufklärung direkter funktioneller Auswirkungen HCM-assoziierter Mutationen kann einerseits Ansatzpunkte für korrigierende Beeinflussung der primären Funktionsstörungen und des resultierenden Krankheitsbildes eröffnen, andererseits erlauben sie Einblick in die molekularen Funktionsprinzipien der Motorproteine.

 

 

Der derzeitige Hauptfokus ist die Frage, wie verschiedene Punktmutationen, auch in anderen sarkomerischen und nicht-sarkomerischen Proteinen, zum Phänotyp der familiären hypertrophen Kardiomyopathie führen können. Richtungsweisend war eine von uns gemachte Beobachtung, dass durch HCM-assoziierte Punktmutationen verursachte funktionelle Veränderungen im Myokard betroffener Patienten von Zelle zu Zelle sehr unterschiedlich ausgeprägt sind. Manche Zellen zeigen sogar völlig der Norm entsprechendes Verhalten als ob in diesen Zellen kein mutiertes Protein exprimiert wurde. Inzwischen konnten wir zeigen, dass entsprechend dieser funktionellen Varianz ein von Zelle zu Zelle unterschiedlicher Anteil mutierter mRNA exprimiert wird. Manche Zellen exprimieren praktisch ausschließlich wildtyp mRNA während andere Zellen fast ausschließlich mutierte mRNA exprimieren. Die resultierende funktionelle Variabilität zwischen benachbarten Kardiomyozyten verursacht im zellulären Netzwerk des Myokards Distorsionen im Gewebeverband, die zum FHC-typischen zellulären und myofibrillären Disarray mit Fibrose und Hypertrophie führen.

 

Inzwischen konnten wir zeigen, dass die Ursache der Zell zu Zell Variabilität des Anteils an mutiertem Protein vermutlich darauf beruht, dass mutiertes und wildtyp-Allel unabhängig voneinander in zufälligen bursts transkribiert werden. Erste Tests bestätigen diese Hypothese, mit der wir das gesamte Spektrum unserer bisher erhobenen Daten quantitativ (per Modellrechnung) erklären können. Dieses Konzept lässt erwarten, dass jede Mutation in einem sarkomerischen oder auch nicht-sarkomerischen Protein (z.B. Kinasen), die zu einer funktionellen Änderung im Sarkomer führt über eine solche zufällige, burst-like Transkription zu funktionellem Ungleichgewicht zwischen einzelnen Kardiomyozyten führt und somit den Phänotyp einer hypertrophen Kardiomyopathie auslösen kann.

 

 

In unseren bisherigen Untersuchungen waren wir auf Myokardproben aus Myektomien oder Explantaten betroffener FHC-Patienten beschränkt. Um auch longitudinale Studien zur Pathogenese der FHC angehen und auch Mutationen  untersuchen zu können, für die wir keinen Zugang zu Patientenproben haben, etablieren wir derzeit drei Ansätze;  die Differenzierung von Kardiomyozyten über induzierte pluripotente Stammzellen aus Hautfibroblasten betroffener  Patienten, die Expression von Kopfdomänen des kardialen Myosins in einer humanen, ventrikulären Zelllinie, und die  Entwicklung eines Tiermodells (Schwein), das erlaubt, die Entwicklung des FHC-Phänotyps im Detail zu verfolgen.

 

 

Zur  funktionellen Charakterisierung der Proben haben wir ein breites Methodenspektrum etabliert, um auch an kleinsten  Proben, z.B. Myofibrillen oder direkt am Einzelmolekül mittels Laserfalle und TIRF-Mikroskopie funktionelle Auswirkungen von HCM-Mutationen charakterisieren zu können.

 

 

 

Forschungsberichte

Forschungsschwerpunkte

Grundprinzipien der Erzeugung motiler Kräfte und Bewegungen durch muskuläre Myosine.
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Einzelmolekülmotilität von Motorproteinen und MAPs
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Charakterisierung der Motorfunktion von Myosinen, Kinesinen, Dynein und deren Mutanten auf Einzelmolekülebene.
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Molekulare Grundlagen der Familiären Hypertrophischen Kardiomyopathie.
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Drittmittel und Kooperationen

Die Forschung der Abteilung wird überwiegend durch DFG-geförderte Drittmittelprojekte finanziert. Im Rahmen der Projekte zu den molekularen Mechanismen der Zellmotilität und ihrer Regulation bestehen Kooperationen mit Arbeitsguppen in Kobe (Japan), NIH, Bethesda (USA), East Carolina University, Greenville (USA), University of Texas, Austin (USA), Kings College London; (GB) und dem Wadsworth Center, Albany, (USA).

 

Für das Projekt zur fHCM bestehen nationale und internationale Kooperationen mit Arbeitsgruppen in Berlin, Hamburg, London (UK), Bishkek (Kirgistan), Barcelona (Spanien), Australien (Sydney), Amsterdam (Niederlande), wie mit zahlreichen Instituten der MHH.

Aus- und Weiterbildung

Die Abteilung ist an der Ausbildung von Studierenden der Medizin, Zahnmedizin, Biomedizin und Biologie beteiligt. Für Studierende der Biochemie werden Praktika zur Instrumentellen Analytik durchgeführt und es besteht die Möglichkeit zu Labor- und Großpraktika.

 

Das Zentrum Physiologie sucht zur Betreuung der Physiologie Praktika ständig Tutoren. Bei Interesse melden Sie sich. Kontakt bei Fragen zu Tutorenstellen.


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Letzte Änderung 03.10.2017 BP