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Molekularbiologische Charakterisierung des CD96

  

 

Vorbemerkungen:

 

CD96 gehört ebenfalls zur Klasse der membrangebundenen Glykoproteine und besitzt drei Immunglobulin (Ig)-ähnliche Domänen in seinem extrazellulärem Anteil. CD96 wurde ursprünglich als Rezeptor identifiziert, dessen Expression spät nach T-Zellstimulation hochreguliert wird. CD96 kann eine Rolle bei Antikörper-vermittelter, zellulärer Zytotoxizität (ADCC) spielen, was aber nicht in unmittelbarem Zusammenhang mit Bindung an CD155 steht. Daher ist bis dato unklar, welche biologische Bedeutung der CD155/CD96-Interaktion zukommt. Wir haben daher die Expression und Bindeeigenschaften des humanen und murinen CD96 genauer untersucht.

 

 

Ergebnisse und deren Interpretation:

 

In Zusammenarbeit mit Dr. Kremmer (Helmholtzzentrum München) wurden monoklonale anti mCD96-Antikörper generiert, von denen einige die Bindung des CD96 an CD155 blockieren können. Wir konnten zeigen, dass in der Maus CD96 auf fast allen untersuchten Zelltypen des hämatopoietischen Systems exprimiert ist. Murines CD96 bindet zudem an Nektin-1, ein dem CD155 weitläufig verwandtes Molekül. Die CD96/CD155-Interaktion ist zwischen Mensch und Maus trotz eines niedrigen Konservierungsgrades der beteiligten Rezeptoren konserviert: in ihren jeweiligen extrazellulären Bereichen beträgt die Identität auf Aminosäure-Ebene bei CD155 lediglich 47% und bei CD96 54%. Dagegen interagiert murines CD155 nicht mit humanem CD155 (und umgekehrt humanes CD155 nicht mit murinem CD96). Wir betrachten dies als Beleg für eine biologische Bedeutung, die der CD155/CD96-Interaktion zukommt. Allerdings gibt es signifikante Unterschiede im Expressions- und Bindeverhalten des CD96 zwischen beiden Spezies. Zum ersten bindet im Humansystem CD96 nicht an Nektin-1. Des Weiteren stellten wir fest, dass zwar in Mensch und Maus CD96 über seine erste, am äußersten gelegene Ig-ähnliche Domäne an CD155 bindet, diese Bindung aber in der Maus ungleich stabiler ausgeprägt ist als im Menschen. Zudem fanden wir im Menschen, dass CD96-spezifische mRNA alternativ gespleißt werden kann, was zu einer alternativen Ig-ähnlichen Faltung der zweiten CD96-Domäne im Protein führt. Dies bewirkt überraschenderweise eine erhebliche Modulation des Bindevermögens des CD96 an CD155. Auch eine mit einer selten vorkommenden Entwicklungsstörung (Opitz-Trigonocephalie) assoziierte Mutation in der dritten, Ig-ähnlichen Domäne des CD96 führt zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Bindung an CD155.

 

Das Bindeverhalten des CD96 wurde auch mittels einer Domänenanalyse untersucht. Dazu wurden Ig-ähnliche Domänen zwischen murinen und humanen Rezeptoren ausgetauscht und die jeweilige Bindung entweder humanen oder murinen, rekombinanten CD155 an diese chimären CD96-Rezeptoren getestet. Auch hier zeigte sich, dass im Gegensatz zum humanen CD96 das murine Molekül invariant fest an CD155 bindet egal wie die nachfolgenden Ig-ähnlichen Domänen aufgebaut sind.

 

Diese Befunde belegen, dass zwar in beiden Spezies die CD96/CD155-Interaktion vorhanden ist, dass dieses Bindesystem im Menschen aber im Gegensatz zur Maus eine wesentliche Verfeinerung erfahren hat, da hier die Bindungseffizienz über den Einfluss distaler, nicht direkt an der Bindung beteiligter Domänen moduliert werden kann. Für eine genauere Beschreibung siehe: Seth, S. et al. (2007), Biochem Biophys Res Commun 364, 959-965 und Meyer, D. et al. (2009), J Biol Chem 284, 2235-2244.

 

 

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