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Die Rolle der CD155/CD226-Interaktion in der NK-Zellbiologie

 

 

Vorbemerkungen:

 

CD226 wurde ursprünglich als ein Zelloberflächen-gebundener Rezeptor der Immunglobulin-ähnlichen Klasse identifiziert, der in T-Zellstimulierung und –differenzierung involviert ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass CD226 zur Klasse der NK-aktivierenden Rezeptoren gehört. NK-Zellen verfügen an ihrer Oberfläche über eine Mischung aus Rezeptoren, die ihre zytotoxischen Eigenschaften entweder aktivieren oder inhibieren. Moleküle des MHC I-Komplexes gehören dabei zu den wichtigsten Inhibitoren. Im Wesentlichen dient dieser Mechanismus der abwägenden Balance darin, gesunde körpereigene Zellen vor NK-vermittelter Eliminierung zu schützen. Im Normalfall exprimieren diese ein Übergewicht an Liganden, die über Bindung an inhibitorische Rezeptoren NK-Aktivität unterbinden. Anders ist dies bei zum Beispiel viral-infizierten Zellen oder Tumorzellen, die MHC I-Expression herunterregulieren. Hier leisten NK-Zellen einen wichtigen Beitrag zur erfolgreichen Immunabwehr und die „Gegenmaßnahmen derart bedrohter Zellen“, einem NK-vermitteltem Untergang zu entkommen, sind Gegenstand intensiver Forschung in Virologie und Onkologie.

 

Allerdings können auch „gesunde“ Zellen Ziel von NK-vermittelter Eliminierung sein. Unreife dendritische Zellen (DC) sind besonders angreifbar, weil sie viel weniger des schützenden MHC I exprimieren als dies reife DC tun. Im Lauf einer adaptiven Immunantwort nehmen DC Antigen auf und werden stimuliert. In der Folge kontaktieren sie dann antigen-spezifische T-Zellen, denen sie das aufgenommene und prozessierte Antigen präsentieren. Gleichzeitig wird von reifenden DC eine Reihe Rezeptoren und Zytokine produziert, die der kontaktierenden, antigen-spezifischen T-Zelle einen stimulatorischen Schub verleihen. Dieser ist notwendig, damit die T-Zellen in Effektorzellen ausdifferenzieren können. Werden unreife DC im Rahmen einer adaptiven Immunantwort nur ungenügend stimuliert, können sie über NK-vermittelte Zytotoxizität aus dem System genommen werden. Dadurch überleben nur solche DC, die maximal stimuliert sind und somit antigen-spezifische T-Zellen effizient anregen können. Dieser Prozess dient vermutlich dazu, die adaptive T-Zellantwort zu optimieren.

 

 

Ergebnisse und deren Interpretation:

 

Wir haben in Zusammenarbeit mit Dr. Kremmer (Helmholtz-Zentrum München) eine Reihe anti mCD226-spezifischer, monoklonaler Antikörper hergestellt. Deren Charakterisierung hat ergeben, dass darunter auch Antikörper sind, die die Interaktion mit CD155 blockieren können. Mit Hilfe zweier dieser Antikörper haben wir die CD226-Expression auf verschiedensten T-Zellpopulationen und NK-Zellen analysiert. Es zeigte sich, dass im Thymus nur sehr frühe, noch oligopotente Vorläuferzellen (DN1-Zellen, siehe Projekt „Die Rolle des CD155 in der Entwicklung von Thymozyten“) CD226 exprimieren. In nachfolgenden Entwicklungsstadien beobachteten wir CD226-Expression erst wieder in den DP-Thymozyten, die sich anschicken, positive Selektion zu durchlaufen. Von da an konnten wir CD226-Expression in allen weiteren Stadien feststellen mit der bemerkenswerten Ausnahme der TFH-Zellen (siehe Projekt „Die Rolle des CD155 und seiner Liganden CD226 sowie TIGIT/WUCAM in der mukosalen adaptiven Immunantwort“). Bei NK-Zellen ergab sich ein zweigeteiltes Bild: die Mehrheit exprimiert CD226, jedoch gibt es eine von Maus zu Maus schwankende, prominente Minderheit an NK-Zellen, die das nicht tun. Dies ist ein für einen typischen NK-Rezeptor nicht unübliches Muster und wir konnten zeigen, dass CD226-Expression tendenziell mit der anderer NK-Rezeptoren segregiert.

 

Wir konnten auch durch in vitro-Versuche belegen, dass CD226 in der Eliminierung unreifer, autologer DC involviert ist. Dies gelang durch den Einsatz oben erwähnter Antikörper, wobei in Anwesenheit blockierender Antikörper eine signifikante Abschwächung des killing auftrat, nicht aber, wenn nicht-blockierende anti mCD226-Antikörper in den Versuchsansätzen verwendet wurden. Für eine genauere Beschreibung siehe: Seth, S. et al. (2009), J Leukoc Biol 86, 91-101.

 

 

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