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Die Rolle des CD155 und seiner Liganden CD226 sowie TIGIT/WUCAM in der mukosalen adaptiven Immunantwort

 

 

 

Vorbemerkungen:

 

Um eine adaptive humorale Immunreaktion in Säugern zu bewirken, werden in der primären Antwort antigen-spezifische B-Zellen von CD4-positiven Helfer-T-Zellen dazu instruiert, sich in Antikörper-sezernierende Plasmazellen zu differenzieren. Diese kurzlebigen Plasmazellen der ersten Generation sekretieren IgM und nur wenig IgG. Parallel zur Primärantwort wird eine Sekundärantwort ausgelöst, bei der spezialisierte CD4-Helferzellen, die sogenannten follikulären Helfer-T-Zellen (TFH), gebildet werden. Diese nisten sich zusammen mit antigen-spezifischen B-Zellen im B-Zellfollikel des sekundären lymphatischen Organs (SLO) ein und bilden dort zusammen mit follikulär-dendritischen Zellen (FDC) und Makrophagen Keimzentren. Darin kommt es zu drei wichtigen Ereignissen: B-Blasten werden dazu gebracht, andere Antikörper als die der Klasse IgM zu produzieren (Ig-Klassenwechsel). Gleichzeitig werden in die Genloci, die die Antikörper kodieren, gebündelt Mutationen eingeführt (Somatische Hypermutation), mit dem Ziel, Antikörper zu erhalten, die für ihr Antigen höher affin sind. Schließlich werden in den Keimzentren auch Gedächtnis-B-Zellen generiert.

 

Obwohl diese Vorgänge in allen SLO wie geschildert ablaufen, gibt es Besonderheiten, die von der lokalen Umgebung abhängen. Zum Beispiel wird von den Plasmazellen, die in der Milz generiert werden, hauptsächlich IgG sezerniert, wohingegen in Darm-assoziierten SLO (Peyersche Platten: PP; und mesenterische Lymphknoten) erzeugte Plasmazellen fast ausschließlich IgA produzieren. Die Mechanismen und Faktoren, die die Charakteristik der verschiedenen lokalen Immunsysteme ausmachen, bildeten in den letzten Jahren einen Schwerpunkt in der Erforschung der adaptiven Immunantwort (siehe auch AG Förster, und AG Pabst,).

 

 

Ergebnisse und deren Interpretation:

 

Wir haben gefunden, dass CD155-defiziente Mäuse keine voll ausgeprägte humorale Immunantwort ausbilden können, wenn ihnen das immunisierende Antigen oral verabreicht wurde (und damit über den Gastrointestinaltrakt in den Organismus gelangt). Dies äußerte sich unter anderem in einer erheblichen verminderten IgA-Antwort, wogegen die IgM-Antwort normal ausfiel. Wir interpretieren dieses Ergebnis dahingehend, dass CD155 bei der Etablierung der sekundären, nicht aber der primären Immunantwort eine Rolle spielt. Außerdem beobachteten wir, dass Antigenaufnahme über andere Routen – systemisch, intraperitoneal, subkutan – zu keinerlei Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort führte. Daher scheint CD155-Aktivität einer der Faktoren zu sein, die eine Darm-assoziierte Immunantwort von denen anderer lokaler Immunsysteme unterscheidet. Für eine genauere Beschreibung siehe: Maier, M. K. et al. (2007), Eur J Immunol 37, 2214-2225.

In weiteren Analysen konnten wir zeigen, dass die Häufigkeit von TFH-Zellen in den PP von CD155-defizienten Mäusen deutlich reduziert ist. Dieses Ergebnis könnte erklären, warum wir geringere Mengen an Antigen-spezifischem IgA nach Immunisierung im Darmlumen CD155-defizienter Tiere fanden. Die Ausdifferenzierung von naiven CD4-T-Zellen in TFH-Zellen wird dabei von einer bemerkenswerten Umstellung in der Expression von CD155-Liganden begleitet: CD226, das auf naiven T-Zellen präsent ist, ist auf TFH-Zellen, die sich im Keimzentrum befinden, nicht mehr nachweisbar. Umgekehrt verhält es sich mit TIGIT/WUCAM, das auf naiven Zellen nicht vorhanden ist, wohl aber auf TFH-Zellen. Für eine genauere Beschreibung siehe: Seth, S. et al. (2009), Eur J Immunol 39, 3160-3170. TIGIT/WUCAM ist der jüngst identifizierte CD155-Ligand, und neuste Ergebnisse  legen nahe, dass es NK- und T-Zellaktivität inhibiert. CD226 dagegen besitzt stimulatorisches Potential. Hier könnte demnach ein molekularer Schalter vorliegen, der unter Beibehaltung der Interaktion mit CD155 ein aktivierendes in ein inhibierendes Signal wandelt, was für TFH-Zelldifferenzierung essentiell sein könnte. Partnerzellen, die im Differenzierungsgang Kontakt mit naiven T- bzw. TFH-Zellen haben, sind bekannt: DC, FDC und auch B-Zellen des Keimzentrums exprimieren CD155.

 

 

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