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Die Rolle des CD155 in der Entwicklung von Thymozyten

 

 

Vorbemerkungen:

 

Die Entwicklung und Differenzierung der T-Zellen umfasst zahlreiche Stadien, von denen diejenigen, die zur Generierung reifer, naiver T-Zellen führen, im Thymus stattfinden (siehe dazu auch AG Krueger). Aus dem Knochmark eingewanderte frühe Vorläuferzellen besiedeln den Thymus und beginnen dort ein Entwicklungsprogramm, dessen Stadien hauptsächlich entsprechend der Expression der T-Zell-Korezeptoren CD4 und CD8 unterschieden werden. Man definiert den T-Zellentwicklungsgang startend bei DN-Zellen (Doppelt-Negativ hinsichtlich CD4- und CD8-Expression), übergehend in unreife CD8-positive ISP-Zellen (ISP: Immature Single Positive), aus denen sich CD4- und CD8-positive DP-Zellen (DP: Double Positive) entwickeln. In diesem Stadium beginnen DP-Zellen voll funktionsfähige αβT-Zellrezeptoren stark zu exprimieren und positive Selektion setzt ein. Das Ergebnis erfolgreicher positiver Selektion führt die T-Zellen dann dazu, entweder die Expression des CD4 oder die des CD8 einzustellen, wodurch sie das Stadium semi-maturer SP-Zellen (SP: Single Positive) erreichen. Diese SP-Zellen werden dann der negativen Selektion unterworfen, die dazu führen soll, all diejenigen T-Zellen absterben zu lassen, die αβT-Zellrezeptoren exprimieren, die gegen körpereigene Determinanten gerichtet sind. Dieses Phänomen wird „Etablierung der zentralen Toleranz“ genannt und ist zwingend notwendig, um nicht Autoimmunität zu provozieren. SP-Thymozyten, die diesen Selektionsschritt überleben, wandeln sich in mature SP-Thymozyten um, deren Hauptmerkmal es ist, dass sie die Kompetenz erlangen, den Thymus zu verlassen. Dieser letzte Reifungsprozess nimmt einige Tage in Anspruch, was dazu führt, dass mature SP-Zellen im Thymus akkumulieren und als separate Subpopulation nachweisbar sind. Es soll nicht unerwähnt bleiben, dass T-Zellen, die gdT-Zellrezeptoren exprimieren, vom DN-Stadium ausgehend, einen anderen Entwicklungsgang nehmen (siehe dazu auch AG Prinz).

 

 

Ergebnisse und deren Interpretation:

 

Eine umfassende Expressionsanalyse von CD155 auf T-Zellen hat ergeben, dass CD155 auf allen von uns ex vivo analysierten T-Zellstadien exprimiert ist. Dies bezieht auch T-Zellen mit ein, die nach Verlassen des Thymus durch Antigen-Kontakt aktiviert wurden und sich in diverse Effektorzellen enddifferenziert haben. Wir haben in unsere Analysen aber auch die ganz frühen DN-Stadien einbezogen, die sich weiter in die Substadien DN1-4 unterteilen lassen und allesamt CD155-positiv sind. Nur Zellen jenseits des Stadiums DN2 sind irreversibel auf die T-Zellentwicklung festgelegt, während Zellen früherer Stadien noch das Potential besitzen, zu NK-Zellen, B-Zellen und dendritischen Zellen auszudifferenzieren. Basierend auf diesen Beobachtungen haben wir die Entwicklung der Thymozyten in unseren CD155-defizienten Mäusen untersucht. Dies förderte zwei Phänotypen zutage, die jedoch nur zum Teil miteinander zusammenhängen.

 

Zum einen fanden wir, dass in CD155-defizienten Mäusen des Stammes BALB/c mature CD8-positive SP-Thymozyten fast vollständig fehlen. Wir führen dies darauf zurück, dass diejenigen Zellen, die kompetent werden, den Thymus zu verlassen, dies sofort tun und nicht wie im Wildtyp dort vorübergehend akkumulieren. Die Ergebnisse aus  mehreren Experimenten unterstützten diese These; für die genaue Beschreibung siehe: Qiu, Q. et al. (2010), J Immunol 184, 1681-1689. Wir vermuten, dass CD155 hier als Adhäsionsrezeptor fungiert und weitere Untersuchungen legen nahe, dass CD226 der verantwortliche Ligand ist, der diesen Effekt vermittelt (siehe auch Projekt „Charakterisierung CD226-defizienter Mäuse“).

 

In unsere Untersuchungen hatten wir auch CD155-defiziente Mäuse des Stammes C57BL/6 einbezogen und festgestellt, dass hier kein Unterschied in der Anzahl maturer CD8-positver SP-Thymozyten im Vergleich zum Wildtyp vorliegt. Allerdings akkumulieren schon im Wildtyp dieses Stammes die CD8-positven SP-Thymozyten kaum. Nachdem weitere Mausstämme in dieser Hinsicht analysiert wurden, war ersichtlich, dass das Ausmaß der Präsenz maturer CD8-positver SP-Zellen im Thymus vom genetischen Hintergrund des Stammes abhängt. Des Weiteren stellten wir fest, dass die intrathymische Akkumulation CD8-positver SP-Thymozyten vom Alter der Tiere abhängt und am deutlichsten im Alter von etwa 6-14 Wochen zu beobachten ist. Es bleibt dabei weitestgehend unklar, worin die biologische Signifikanz dieser Dynamik liegt. Denkbar ist, dass unterschiedlich lange Verweilzeiten der T-Zellen im Thymus Auswirkungen auf die Rigorosität der negativen Selektion haben.

 

Letztere endet nämlich nicht mit dem Eintritt der CD8-positven SP-Thymozyten in das mature Stadium, wenngleich das Gros der thymischen Selektion damit abgeschlossen ist. Dies legten zumindest unsere vergleichenden Untersuchungen der TCR-Repertoires peripherer, naiver CD8-positiver T-Zellen, semi-maturer und maturer CD8-positver SP-Thymozyten aus dem Wildtyp nahe. Dennoch fanden wir bereits im Pool der semi-maturen CD8-positven SP-Thymozyten eine kleine, aber signifikante Schieflage im TCR-Repertoire, wenn CD155-defiziente mit Wildtyp-Zellen verglichen wurden. Da der semi-mature Zelltyp im knock-out mit gleicher Häufigkeit aufzufinden ist wie im Wildtyp, sprich hier kein Retentionsproblem vorliegt, schließen wir, dass CD155 Einfluss auf die negative Selektion nimmt bevor im nächsten, maturen Stadium CD155 notwendig ist, die Zellen vorübergehend im Thymus zu halten.

 

Bemerkenswert ist, dass wir im Rahmen der vorgenommenen Untersuchungen keinerlei Defekte CD4-positiver SP-Zellen in unseren CD155-defizienten Mäusen finden konnten. Diese Befunde belegen, dass CD4- und CD8-positive SP-Thymozyten unterschiedliche molekulare Mechanismen für Selektion und intrathymische Migration verwenden.

 

 

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