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Medizinische Hochschule Hannover | Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie | Carl-Neuberg-Str.1 | 30625 Hannover | Tel.:(+49) 0511-532-0

Forschungsbericht 2004

 

 

Forschungsprofil der Abteilung Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie

 

Die Abteilung forscht anwendungs- und grundlagenbezogen in den Bereichen der Hämatologie (hier insbesondere Leukämie- und Transplantationsforschung), Hämostaseologie und Onkologie. Eine C3-Stiftungsprofessur mit einer von der VW-Stiftung geförderten Forschergruppe (Biologie humaner Stammzellen, Leiter: Prof. Dr. C. Baum) befaßt sich mit neuen Ansätzen der Zelltherapie im hämatopoetischen System. Die Arbeitsgruppe nimmt auch im internationalen Vergleich eine führende Rolle bei der Entwicklung retroviraler Gentransfervektoren ein. Für nationale und internationale Kooperationen werden maßgeschneiderte Gentransfervektoren für klinische Studien entwickelt. Zudem hat das Labor wegweisende Arbeiten zur Kausalanalyse von Nebenwirkungen genetischer Stammzellmanipulationen vorgelegt. Eine enge Interaktion besteht mit dem Institut für Zell- und Molekularpathologie, in dessen Räumen die Arbeitsgruppe ihre Labore einrichten konnte. Die neu eingerichtete und mit Frau Prof. M. Scherr besetzte Juniorprofessur für molekulare Hämatologie befaßt sich mit dem Gene-Silencing mittels RNA-Interferenz als Werkzeug zur Analyse grundlegender Differenzierungsvorgänge in normalen und malignen hämatopoetischen Stammzellen, außerdem schwerpunktmäßig mit dem lentiviralen Gentransfer in diese Zellen. Auch diese Arbeitsgruppe hat auf ihren Gebieten methodologisch einen Vorsprung, der weltweite Kooperationen begünstigt. In der Leukämieforschung aktive Arbeitsgruppen befassen sich außerdem mit der Bedeutung von Signalwegen bei der malignen Entartung (Reuter, Eder) bzw. mit der Bedeutung von gestörten Protein/DNA-Interaktionen in der Differenzierung (Stadler/Venturini, Krauter). Diese präklinischen Untersuchungen werden komplementiert durch die großen klinischen multizentrischen Studien zur akuten myeloischen Leukämie und myelodysplastischen Syndromen, die von der Abteilung geleitet werden (Ganser, Krauter, Stadler). In der Transplantationsforschung ergänzen sich präklinische Projekte zur GvHD (Franzke, Hertenstein) und GvL (Hertenstein) und klinische Studien zu neuen Konditionierungsverfahren (Hertenstein). Schwerpunkte der hämostaseologischen Forschung sind innerhalb dieses größten Zentrums in Norddeutschland epidemiologische Untersuchungen zu Thrombophilie-Risikofaktoren. Die onkologische Forschung konzentriert sich auf translationale Forschung sowie klinische Phase I-III-Studien z. B. innerhalb der EORTC (Grünwald/Reuter).

Beschreibung eines ausgewählten Forschungsprojektes

 

RNAi zur funktionellen Genanalyse in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen

Mechanismus der RNAi

 

Nach weitgehendem Abschluß der Sequenzierung des humanen Genoms steht nun die funktionelle Genanalyse im Mittelpunkt vielfältiger biologischer Fragestellungen. Dabei hat sich die sogenannte RNA-Interferenz (RNAi) schon bald nach ihrer Entdeckung als innovatives und wichtiges Werkzeug der Genomforschung bewährt, das durch spezifische und gezielte Inhibition der Expression von Genen deren funktionelle Analyse in geeigneten Modellen erlaubt. So wurden bereits genomweite funktionelle Analysen in C. elegans durchgeführt, bei denen einer Vielzahl von Genen Funktionen für z. B. die Zellzyklusregulation oder den Metabolismus zugeordnet werden konnten.

RNAi bezeichnet einen Mechanismus der sequenzspezifischen posttranskriptionellen Regulation der Genexpression durch doppel-strängige RNA-Moleküle (dsRNA). Dabei wurden 21-23 nt lange „small interfering“ RNA-Moleküle (siRNA) mit einem 3’-Überhang von 2 nt als RNAi-vermittelnde Trigger identifiziert, die entweder nach Prozessierung längerer dsRNA-Moleküle oder sogenannter als „small harpin“ RNA (shRNA) durch die Ribonuklease “Dicer“ entstehen, oder direkt als siRNA appliziert hergestellt werden können (Abb. 1). siRNAs werden in einen siRNA/Protein Komplex (RISC:RNA-induced silencing complex) rekrutiert, der die Bindung an und nachfolgende Spaltung der Target-mRNA vermittelt. In C. elegans ist eine Amplifikation und z. T. auch eine systemische Ausbreitung des RNAi-Triggers möglich, so daß eine konstante und systemische Inhibition der Genexpression eine funktionelle Genanalyse sogar im intakten Organismus möglich ist. Im Gegensatz dazu wird der RNAi-Trigger in Säugerzellen nicht amplifiziert, und RNAi bleibt transient und zellständig lokalisiert.

 

 

Abb. 1: Postulierter Mechanismus der RNA Interferenz in Säugerzellen. RNAi kann durch siRNA, shRNA, oder durch lange dsRNA Moleküle, die durch Dicer zu siRNAs prozessiert werden, initiiert werden. dsRNA Intermediate werden entwunden und als Einzelstränge in RISC incorporiert, welcher sich sequenzkomplementär -geführt durch den Antisense-Strang der siRNA- an die Ziel-mRNA anlagert und diese spaltet.

RNAi in hämatopoetischen Zellen

 

In den vergangenen Jahren beschäftigten wir uns mit der Entwicklung von Strategien zur Inhibierung der Genexpression, die auch in primären hämatopoetischen Zellen effizient anwendbar sind. Ziel ist es dabei, einerseits molekulare Mechanismen der malignen Transformation hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen zu untersuchen und andererseits mögliche therapeutische Zielstrukturen im Kontext molekular definierter Therapieansätze funktionell präklinisch zu evaluieren.

Dazu etablierten wir siRNAs, die die Expression des für die chronische myeloische Leukämie (CML) spezifischen bcr-abl Onkogens effizient inhibieren. Dabei konnten wir zeigen, daß anti-bcr-abl siRNAs nicht nur in Zellinien die Bcr-Abl vermittelte Proliferation spezifisch unterdrücken können, sondern auch in primären CML-Zellen eine spezifische Reduktion der bcr-abl mRNA induzieren können. Allerdings sind die Effekte von exogen applizierten siRNAs nur transient, und eine Inhibition der Kolonienbildung primärer CML-Vorläuferzellen war in diesem Ansatz nicht zu erreichen.

 

Lentivirale „Gene silencing“-Vektoren

 

Zur Induktion stabiler RNAi in primären hämatopoetischen Zellen und zur Analyse kinetischer und quantitativer Aspekte stabiler RNAi generierten wir daher replikationsdefiziente rekombinante Lentiviren, die nach Infektion der Zielzellen shRNAs stabil unter Kontrolle von Polymerase III Promotoren exprimieren (Abb. 2A). Mit unserem System konnten wir eine stabile Inhibition der Genexpression sowie, über die Expression eines quantifizierbaren lentiviral codierten Reportergens (RFP / GFP), eine Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der Expression des Reportergens (2B), der Zahl lentiviraler Integrationen in das Genom der Zielzellen (Southern Blot, 2C), der Expression von siRNA (Northern Blot, 2D) und dem Ausmaß der Inhibition der Genexpression (2B) in Zielzellen aufzeigen.

 

 

Abb. 2. Korrelation zwischen RFP Expression, Inhibierung der EGFP-Expression und siRNA-Expression.

A) Lentivirales Transgenplasmid (B) ”Dot blots” der RFP- und EGFP-Fluoreszenz (C) Southern Blot Analyse von genomischer DNA aus BaF3-4dEGFP Zellen die nach ihrer RFP Expression, wie in (B) angegeben sortiert wurden (D) Northern Blot Analyse von RNA die nach ihrer RFP-Expression, wie in (B) angegeben sortiert wurden (K = Konroll-shRNA, R = unsortierte Mischpopulation; R1-R3 = nach ihrer RFP-Expression sortierte Zellen

Die Kombination von lentiviralem Gentransfer mit Strategien zur Expression von si/shRNAs erlaubte im Folgenden eine funktionelle Analyse von Genen in primären CD34+ Stamm- und Vorläuferzellen. So hemmen si/shRNAs, die die Expression der b-Untereinheit des Zytokinrezeptors für GM-CSF und IL-3 (b-GMR) inhibieren, das Wachstum normaler Kolonien-bildender Vorläuferzellen (CFU) spezifisch unter Stimulation mit GM-CSF/IL-3, nicht aber in Kulturen, die mit SCF/Tpo/G-CSF (b-GMR unabhängig) stimuliert werden. Diese Effekte sind nicht nur in CFU, sondern auch in NOD/SCID-repopulierenden Zellen (SRC) und in aus ihnen generierten CFU nachweisbar. So konnten wir 6 Wochen nach Transplantation lentiviral transduzierter CD34+ Zellen in NOD/SCID-Mäuse in deren Knochenmark das defekte Wachstum transduzierter humaner CFU unter Stimulation mit GM-CSF/IL-3 nahezu unverändert wie in den Primärkulturen nachweisen. Diese Daten zeigen erstmals, daß das von uns etablierte System spezifische und funktionell relevante RNAi gegen endogen exprimierte Gene in primären CD34+ CFU und SRC ermöglicht.

 

Gene silencing von hämatopoetischen Onkogenen

 

Anschließend kombinierten wir unsere bereits als funktionell getestete anti bcr-abl siRNA mit obigen lentiviralen “Gene Silencing“ Vektoren, um einen möglichen therapeutischen Einsatz stabiler RNAi in primären CML-Zellen zu evaluieren .Dabei zeigte sich, daß lentiviral induzierte anti-bcr-abl RNAi Dosis-abhängig in einem Zellkulturmodell zu einer Depletion bcr-abl-positiver Zellen führt. Diese Depletion/Inhibierung ist abhängig von der Konzentration an lentiviralen Partikeln, die für die Transduktion eingesetzt wird, und korreliert mit der Stärke der Expression des lentiviralen Reportergens. Interessanterweise werden aber Zellen mit vergleichsweise gering effektiver RNAi selektioniert, was ein mögliches „Resistenz-Problem“ eines solchen Ansatzes bedingen könnte. Solchermaßen selektionierte Zellen zeigen weiterhin, wenn auch reduzierte RNAi gegen bcr-abl und zeigen eine verstärkte Sensitivität gegenüber dem bcr-abl Kinaseinhibitor STI571. Durch eine quantitative “real-time“ PCR aus genomischer DNA konnten wir zeigen, daß im Mittel mehr als drei lentivirale Integrationen notwendig waren, um eine effiziente Depletion von K562 Zellen zu erzielen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, daß stabile anti bcr-abl RNAi auch in primären CFU von CML Patienten die Kolonienbildung spezifisch inhibieren kann. Diese Daten belegen ein von der Dosis-abhängiges “Gene Silencing“ durch lentiviral vermittelte RNAi in bcr-abl+ Zellen.

Diese Entwicklung lentiviraler „Gene Silencing“ Vektoren ermöglicht bereits sowohl die Analyse molekularer Mechanismen, die Proliferation und Differenzierung normaler wie leukämischer hämatopoetischer Zellen regulieren als auch, modellhaft, die Analyse therapeutisch zu nutzender stabiler RNAi für hämatologische Systemerkrankungen.

Diese Arbeiten wurden durch Zuwendungen der H.W. & J. Hector-Stiftung und der DFG, SFB 566 finanziert. Projektverantwortliche: Prof. Dr. Matthias Eder und Prof. Dr. Michaela Scherr

 

Referenzen

 

Scherr M, Battmer K, Ganser A, Eder M. Modulation of gene expression by lentiviral-mediated delivery of small interfering RNA. Cell Cycle (2003) 3: 251-257.

Scherr, M., Battmer, K., Winkler, T., Heidenreich, O., Ganser, A. and Eder, M. Specific inhibition of bcr-abl gene expression by small interfering RNA. Blood (2003) 101: 1566-1569.

Scherr M, Battmer K, Dallmann I, Ganser A, Eder M. Inhibition of GM-CSF receptor function by stable RNA interference in a NOD/SCID mouse hematopoietic stem cell transplantation model. Oligonucleotides (2003) 13: 353-363.

Scherr M, Battmer K, Schultheis B, Ganser A, Eder M. Stable RNA interference (RNAi) as an option for anti bcr-abl therapy. Gene Ther (2005); 12:12-21.

Weitere Projekte

 

Gene expression profiling in drug-resistant and drug-sensitive acute myeloid leukemia

Projektleiter: Prof. Dr. A. Ganser, M. Heuser, Prof. Dr. B. Schlegelberger

Förderung: BMBF Kompetenznetz „Akute und Chronische Leukämie"

 

Klinische Studien zur Therapieoptimierung bei akuter myeloischer Leukämie (AML)

Mitarbeiter: Prof. Dr. A. Ganser, PD Dr. J. Krauter

Förderung: BMBF, Kompetenznetzwerk „Akute und chronische Leukämien", Teilprojekt 13

 

Immunmodulatorische Therapie der myelodysplastischen Syndrome (ATG/CsA)

Im Rahmen des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien" wird dieses Projekt vom BMBF als Multizenterstudie gefördert.

Mitarbeiter: Prof. Dr. A. Ganser, Dr. M. Stadler, Dr. Ch. Dobbelstein

Förderung BMBF, Kompetenznetz „Akute und chronische Leukämien", Teilprojekt 15

 

Funktionelle Genom- und Proteom-Analysen zur Identifikation von Zielstrukturen und Interaktionspartnern des leukämiespezifischen Fusionsproteins AML1/MTG8

Projektleiter: PD Dr. J. Krauter (Gemeinschaftsprojekt mit PD Dr. O. Heidenreich und Prof. Dr. A. Nordheim, Abteilung Molekularbiologie der Universität Tübingen);

Förderung: Deutsche Krebshilfe

 

Einfluß des leukämiespezifischen Fusionsproteins AML1/MTG8 auf Differenzierung und Wachstum von t(8;21) positiven Leukämiezellen

Analyse mittels spezifischer RNA-Interferenz

Projektleiter: PD Dr. J. Krauter (Gemeinschaftsprojekt mit PD Dr. O. Heidenreich, Abteilung Molekularbiologie der Universität Tübingen);

Förderung: Wilhelm-Sander-Stiftung

 

Molekulare Analyse der Expression und Modulation von leukämiespezifischen Fusionstranskripten bei akuten myeloischen Leukämien mit t(8;21) und inv(16)

Projektleiter: PD Dr. J. Krauter

Förderung: Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.V.

 

Transkriptionsfaktoren in der Pathogenese der Leukämien

Projektleiterin: Dr. K. Wagner

Förderung: Habilitationsanschubstipendium der Medizinischen Hochschule Hannover

 

Lentiviraler Transfer von shRNA gegen PML/RARalpha zur Analyse wichtiger Zielgene in der akuten Promyelozytenleukämie

Projektleiterin: Dr. K. Wagner

Förderung: Hannelore-Munke-Stipendium

 

Inhibition von Histondeacetylasen bei der Akuten Promyelozytenleukämie

Projektleiter: Dr. B. Drescher, Dr. K. Wagner, PD Dr. J. Krauter

 

A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase III study to evaluate corticoseroid-reduction and –sparing effects of Mepolizumab 750 mg intravenous in subjects with Hypereosinophilic Syndromes (HES), and to evaluate the efficacy and safety of Mepolizumab in controlling the clinical signs and symptoms of HES over nine months

Projektleiter: Prof. Dr. A. Ganser; Mitarbeiterin: Dr. K. Wagner

Förderung: GlaxoSmithKline

 

Phase II study of low-dose intravenous decitabine in patients aged > 60 years with acute myeloid leukemia who are not eligible for standard induction chemotherapy

Projektleiter: Prof. Dr. M. Lübbert, Freiburg

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. A. Ganser; Mitarbeiterin: Dr. C. Dobbelstein

 

Intravenous low-dose decitabine versus supportive care in elderly patients with primary Myelodysplastic Syndrome (MDS) (> 10 % blasts or high-risk cytogenetics), secondary MDS or Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) who are not eligible for intensive therapy: an EORTC-German MDS Study Group randomized phase III study

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. A. Ganser; Mitarbeiterin: Dr. C. Dobbelstein

Förderung: EORTC Leukemia Group

 

Antithymocyte Globulin (ATG) and Cyclosporine (CSA) to treat patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS). A randomized trial comparin ATG + CSA with best supportive care

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. A. Ganser; Mitarbeiterin: Dr. C. Dobbelstein

Förderung: SAKK – Swiss Group for Clinical Cancer Research

 

Randomisierte, multizentrische, doppelblinde placebokontrollierte klinische Studie zur Wirksamkeit bezüglich der Stabilisierung des Hämoglobinspiegels und der Reduktion von Transfusionen sowie der Sicherheit von Eculizumab bei Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. A. Ganser; Mitarbeiterin: U. Schomburg;

Förderung: Alexion Pharmaceuticals

 

Adoptive Immuntherapie der chronischen CMV-Infektion nach allogener Knochenmark- oder peripherer Blutstammzelltransplantation: eine Phase I/II-Studie

Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein, Studienleitung: Prof. Dr. Einsele, Tübingen

 

Phase III-Studie: Sofortiger oder späterer Beginn einer empirischen antimykotischen Behandlung mit Voriconazol bei neutropenischen Hochrisikopatienten mit Fieber und positiver pilzspezifischer PCR

Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein; Studienleitung: Prof. Dr. Maschmeyer, Berlin,

Förderung: Pfizer GmbH

 

Pilotstudy on allogeneicc stem cell transplantation following conditioning with fludarabine and alkylanting agent in patients with high risk chronic lymphocytic leukemia - CLL3X protocol of ther German CLL Study Group

Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein; Studienleitung: PD Dr. Dreger, Hamburg

 

Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit mit Rapamycin und FK506 (Tacrolimus)-Phase II Studie

Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein; Studienleitung: Dr. Wolff, Rostock

 

A retrospective study of hematopoietic stem cell transplant patients with organ dysfunctions due to severe sepsis or graft-versus host disease

Projektleiter an der MHH: Prof. Hertenstein

Förderung: Lilly Deutschland GmbH

 

Eine offene Phase II-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von STI571 bei Patienten mit Ph+/BCR-ABL+ akuter lymphatischer Leukämie und minimaler Resterkrankung nach Induktionstherapie oder Stammzelltransplantation

Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein; Studienleitung: Dr. Ottmann, Frankfurt/Main

Induktion und Regulation von Graft versus Leukaemiereaktivität nach Transplantation T-zell depletierter allogener Blutstammzellen

Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein

Finanzierung: Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung

 

The value of autografting in patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia. A randomized phase III intergroup trial – CLL3R protocol of the German CLL Study group

Projektleiter an der MHH: Prof. Dr. Hertenstein; Studienleitung: PD Dr: Dreger, Hamburg

 

Retrovirale Vektorentwicklung für die Gentherapie hereditärer Erkrankungen

Mitarbeiter: Dr. A. Schambach, S. Knöß, Dr. H. Klump, Prof. Dr. C. Baum

Förderung: EU QLRT-2001-00427

 

Sichere und wirtschaftliche Gentherapie mit Spenderlymphozyten

Mitarbeiter: Dr. U. Modlich, M. Heuer, Prof. Dr. C. Baum

Förderung: BMBF-Bioprofile und Vision7 GmbH zu je 50 %.

 

Vermehrung (Expansion) von hämatopoetischen Stammzellen in vitro und in vivo durch die Aktivität des Homöobox-Transkriptionsfaktors HOXB4

Mitarbeiter: Dr. H. Klump, Prof. Dr. B. Schiedlmeier, M. Galla, Prof. Dr. W. Ostertag, Prof. Dr. C. Baum

Förderung: DFG KL 1311; Volkswagenstiftung

 

Insertionsmutagenese zur Entdeckung von Genen, die die Stammzellselbsterneuerung fördern

Mitarbeiter: Dr. Z. Li, Dr. U. Modlich, Prof. Dr. C. Baum.

Förderung: Volkswagenstiftung

 

Biomedizinische Effizienz und Sicherheit genmarkierter und expandierter Blutstammzellen

Mitarbeiter: Dr. Z. Li, Dr. J. Meyer, Dr. A. Schambach, Dr. U. Modlich, M. Id, Prof. Dr. C. Baum

Förderung: DFG (Teilprojekt Klinische Forschergruppe) KFO 110-A1

 

Gentherapie der HIV-Infektion

Mitarbeiter: Dr. A. Schambach, Prof. Dr. B. Schiedlmeier, E. Barczak, Prof. Dr. C. Baum

Förderung: Vision7 GmbH

 

RNA-Prozessierung in Retroviren

Mitarbeiter: Dr. J. Bohne, J. Kraunus, D. Müller, M. Galla, Prof. Dr. C. Baum

Förderung: DFG BA 1837

 

Bedeutung von Neurotrophinsignalen in der malignen Hämatopoese

Mitarbeiter: Dr. Z. Li, Dr. J. Meyer, Dr. G. Beutel, Dr. M. Rhein, T. Neumann, C. Baum

Förderung: Deutsche Krebshilfe 10-2090 Li1

 

Gentherapie in der Pädiatrie - Kooperationsprojekt mit Cincinnati Children’s Hospital

Mitarbeiter: Dr. Z. Li, Dr. J. Bohne, Dr. A. Schambach, Prof. Dr. C. Baum.

Förderung: Cincinnati Children’s Hospital Research Foundation

 

Sequentielle Untersuchungen der Evolution des T-Zell Rezeptor Repertoires sowie der myeloischen Hämatopoese bei myelodysplastischen Syndromen unter immunsuppressiver Therapie mit Antithymozyten Globulin und Cyclosporin A

Projektleiter: PD Dr. E.M. Weissinger

Förderung: Krebshilfe, Mildred-Scheel-Stiftung

 

Spezifische Inhibierung der bcr-abl Genexpression durch „short interfering" RNA als therapeutische Option bei der Behandlung bcr-abl positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML)

Projektleiter: Prof'in Dr. M. Scherr und Prof. Dr. M. Eder

Förderung: HW & J. Hector-Stiftung, Weinheim

 

Hemmung von Zytokinrezeptor-Signalkaskaden durch spezifische Inhibition der Genexpression mittels RNA-Interferenz

Projektleiter: Prof. Dr. M. Eder und Prof'in Dr. M. Scherr

Förderung: DFG, SFB 566

 

Untersuchungen der Funktion Zytokinrezeptor-vermittelteter Signaltransduktion für Proliferation und Differenzierung myeloischer Zellen

Projektleiter: Prof. Dr. M. Eder

Förderung: Wilhelm-Sanders-Stiftung

 

G-CSF as immune regulator and its potential role in inducing regulatory T cells

Projektleiter: PD Dr. A. Franzke, K. Hunger

Förderung: AMGEN

 

Einsatz von Dendritischen Zellen zur Immuntherapie bei AML

Projektleiter: PD Dr. A. Franzke, K. Hunger

Förderung: Dieter-Schlag-Stiftung

 

Identifizierung neuer molekularer Therapiestrategien bei der akuten lymphatischen Leukämie

Projektleiter: PD Dr. A. Franzke, K. Hunger

Förderung: Dieter-Schlag-Stiftung

 

Preclinical evaluation of RAS signaling and prenylation inhibitors in multiple myeloma

Projektleiter: PD Dr. C. Reuter

Förderung: Hiltrud-Pulst-Stiftung der Gesellschaft der MHH, Deutsche Krebshilfe, Mildred-Scheel-Stiftung

 

Use of novel combination therapies to combat multiple myeloma

Projektleiter: Dr. M. Morgan

Förderung: Hiltrud-Pulst-Stiftung der Gesellschaft der MHH, hochschulinterne Leistungsförderung (HiLF I)

 

TIF1-Gene in Hämatopoese und Leukämogenese

Projektleiter: Dr. M. Stadler, Frau Dr. L Venturini

Förderung: DFG

Struktur-Funktionsbeziehungen im humanen Faktor VIII

Projektleiter: Dr. A. Tiede

Förderung: Bayer Hemophilia Award

 

Rotationsthromboelastometrie zur Beurteilung des Blutungsrisikos nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Projektleiter: Dr. A. Tiede, Prof. Dr. B. Hertenstein

Förderung: Pentapharm

 

A multicenter, multinational study to assess the incidence of deep vein thrombosis (DVT) following prophylactic intravenous administration of recombinant human antithrombin (rhAT) to hereditary AT deficient patients in high-risk situations

Projektleiter: Dr. A. Tiede, PD Dr. M. von Depka

Förderung: Genzyme Europe B.V.

 

Phase II/III open-label study to characterize the safety and efficacy of BDDRFVIII manufactured by the albumin free process (ReFacto AF) in the treatment of previously treated patients (PTP) with severe hemophilia A

Projektleiter: PD Dr. M. von Depka, Dr. A. Tiede

Förderung: Wyeth

 

Pharmacokinetic properties, safety and efficacy of human factor VIII TMAE-SEC in patients with inherited von Willebrand disease. A phase II study

Projektleiter: PD Dr. M. von Depka, Dr. A. Tiede

Förderung: Octapharma

 

Quality of life in people with hemophilia. Validation of a new instrument

Projektleiter: PD Dr. M. von Depka, Dr. A. Tiede

Förderung: Bayer

 

Pathophysiologie der erworbenen Hämophilie

Projektleiter: Dr. A. Tiede

 

Hämostaseologische Risikofaktoren für kardiovaskuläre und thromboembolische Erkrankungen bei Patienten nach Nierentransplantation

Projektleiter: Dr. A. Tiede, Dr. R. Eisert in Kooperation mit Abt. Nephrologie (PD Dr. W. Gwinner, Prof. Dr. M. Haubitz) und Abt. Klinische Pharmakologie (PD Dr. D. Tsikas)

 

Lebensqualität von Konduktorinnen für Hämophilie A und B (CarrierQOL-Study)

Leitung der Studie: Dr. C. Wermes

Mitarbeiter: Dr. R. Eisert

Abteilungsleitung: Prof. Dr. A. Ganser, Prof. Dr. K. Welte

 

Thrombophilie im Kindesalter

Bedeutung hereditärer Thromboserisikofaktoren bei Kindern und Jugendlichen mit angeborener und erworbener Thrombophilie

Leitung der Studie: Dr. C. Wermes

Mitarbeiter: PD Dr. M. von Depka, PD Dr. K.-W. Sykora, Frau Prof. Dr. U. Nowak-Göttl

Abteilungsleiter: Prof. Dr. K. Welte

 

Hämophilie im Kindesalter

Prospektive Multicenter Studie zur Inzidenz der Hemmkörperentwicklung bei primär unbehandelten Patienten (PUP) mit Hämophilie in Zusammenarbeit mit PD Dr. med. W. Kreuz (Universität Frankfurt)

 

Lupus-Antikörper im Kindesalter

Prognostische Bedeutung verschiedener Gerinnungsparameter bei Kindern mit kindlichen Lupus-Antikörpern.

Leitung der Studie: Dr. C. Wermes

Mitarbeiter: Stefanie Ziemann, PD Dr. M. von Depka

Abteilungsleiter: Prof. Dr. A. Ganser, Prof. Dr. K. Welte

 

Dosisintensivierte Ibandronat-Therapie in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit refraktärem Multiplen Myelom

Studienleiter: Prof. Dr. Peest; Förderung: Industrie

 

Nephelometrische Messung freier Immunglobulinketten im Serum und Urin von Patienten mit gesichertem multiplen Myelom, bei denen mit der Immunfixationselektrophorese ein Paraprotein nicht nachweisbar ist

Studienleiter: Prof. Dr. D. Peest; Förderung: The Binding Site GmbH, Heidelberg

 

Phase IV-Studie zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie primärer ZNS-Lymphome mit Hochdosis-Methotrexat(G-PCNSL-SG-1)

Studienleiter: Prof. Dr. Thiel, Berlin

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest

 

Qualitätssicherungsprotokoll zur Toxizitätsreduktion in der Primärtherapie des frühen Morbus Hodgkin (HD 13)

Studienleiter: Prof. Dr. Diehl, Köln

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest; Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

 

Qualitätssicherungsprotokoll zur Effektivitätssteigerung in der Primärtherapie des intermediären Morbus Hodgkin (HD 14)

Studienleiter: Prof. Dr. Diehl, Köln

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest; Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

 

Qualitätssicherungsprotokoll zur Toxizitätsreduktion und zur prognostischen Bedeutung der FDG-PET in der Primärtherapie des fortgeschrittenen Morbus Hodgkin (HD 15)

Studienleiter: Prof. Dr. Diehl, Köln

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest; Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

 

A randomized trial of BEAM plus PBSCT versus single agent high-dose therapy followed by BEAM plus PBSCT in patients with relapsed Hodgkin´s disease (HD-R 2-Protocol)

Studienleiter: Prof. Dr. Diehl, Köln

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest; Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

 

Multizentrische Therapiestudie des multiplen Myeloms

Therapieoptimierungs-Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom für Patienten < 60 Jahre im Stadium II/III (DSMM V)

Studienleiter: Prof. Dr. Einsele, Tübingen

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest; Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie) fortgeschrittener progrdienter niedrigmaligner Non-Hodgkin-Lymphome und Mantelzell Lymphome

Studienleiter: Prof. Dr. Rummel, Frankfurt

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest

 

Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung von Rezidiven fortgeschrittener progrdienter niedrigmaligner Non-Hodgkin-Lymphome und Mantelzell Lymphome

Studienleiter: Prof. Dr. Rummel, Frankfurt

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest

 

Randomisierte Studie zum Vergleich von 6 und 7 Zyklen Chemotherapie mit CHOP in 14-tägigen Intervallen (CHOP –14) jeweils mit oder ohne den monoklonalen CD20-Antikörper Rituximab bei Patienten mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen im Alter von 61-80 Jahren (RICOVER-60)

Studienleiter: Prof. Dr. Pfreundschuh, Homburg

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest

Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

 

Multizentriche Studie für die First Line-Behandlung von Patienten mit diffusem grosszelli-gem B-Zell-Non-Hodgkin Lyphom mit einem CHOP-ähnlichen Chemotherapie-Behandlungs-schema mit oder ohne anti-CD20-Antikörper Rituximab (IDEC-C2B8) (MINT-Studie)

Studienleiter: Prof. Dr. Pfreundschuh, Homburg

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest

Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

 

Qualitätssicherungsprotokoll zu Therapieoptimierung bei chronischer myeloischer Leukämie (CML); Randomisierter kontrollierter Vergleich von Imatinib vs. Imatinib und Interferon a vs. Interferon a-Standardtherapie mit Prüfung des Stellenwertes der allogenen Stammzelltranplantation bei neu diagnostizierter CML in chronischer Phase (CML-Studie IV)

Studienleiter: Prof. Dr. Hehlmann, Mannheim

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest; Förderung: Fallgelder durch Kompetenznetz „Akute und chronische Leukämie", Süddeutsche Hämoblastosegruppe (SHG) e.V., Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK)

 

Campath-1H (Alemtuzumab; MabCambath) subkutan bei chronischer lymphatischer Leukämie (B-CLL) nach Versagen einer Fludarabin-haltigen Therapie (CLL2H)

Studienleiter: Prof. Dr. Hallek, Köln

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest

Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

 

Multizentrische randomisierte Phase-III Studie zum Vergleich von ICE plus Rituximab (R-ICE) mit DHAP plus Rituximab (R-DHAP) bei vorbehandelten Patienten im Alter von 18-65 mit einem CD20-positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLCL) mit anschließender Hochdosis-Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation gefolgt von randomisierter Erhaltungstherapie mit Rituximab (CORAL-Studie)

Studienleiter Deutschland: Prof. Dr. Schmitz, Hamburg

Regionaler Studienleiter: Prof. Dr. Peest

Förderung: Fallgelder durch Drittmittelgeber

 

mTOR Hemmung als neuer therapeutischer Ansatz beim Multiplen Myelom

Projektleiter: Dr. V. Grünwald

Förderung: Hochschulinterne Forschungsförderung (HiLF I)

 

Entwicklungen von molekularen Therapieansätzen beim HCC

Projektleiter: Dr. V. Grünwald; Förderung: Deutsche Krebshilfe; Kooperation mit PD Dr. Kubicka, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der MHH

 

Originalpublikationen 2004

 

 

Barthels M. Gerinnungsdiagnostik. Hämostaseologie 2004; 24:123-134.

 

Barthels M, Schramm W. Gerinnungsfaktorenkonzentrate. Hämostaseologie 2004; 24:286-297.

 

Baum C, von Kalle C, Stall FJT, Li Z, Fehse B, Schmidt M, Weerkamp F, Karlsson S, Wagemaker S, Williams D. Chance or necessity? Insertional mutagenesis in gene therapy and its consequences. Molecular Therapy 2004; 9:5-13.

 

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Übersichtsartikel 2004

 

 

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Grünwald V, Schöffski P. Acral necrosis after inadequate excessive administration of bleomycin in a testicular cancer patient. Onkologie, 07. Dez. 2004

Bücher, Buchbeiträge, Lehrbücher 2004

 

 

Beutel G, von der Leyen H. Gentherapie in der Kardiologie. In: Gentherapie und Biotechnologie – Ansätze zu neuen Therapieformen in der Medizin, von der Leyen, Wendt, Dieterich (Hrsg.). Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2004.

 

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Wermes C, Pollmann H, Nowak-Göttl U, Rolf V, von Depka M, Sykora KW. Bolus injection of recombinant factor VIIa (NovoSeven®) can be more successful than continuous infusion in inhibitor patients with severe hemophilia A. Hämophilie Symposion Hamburg 2003, Springer-Verlag, S. 253-256, erschienen 2004.

 

Wieland I, Wermes C, Welte K, Sykora KW. Presentation of the Inhibitor-Immunology-Study

34. Hämophilie Symposion Hamburg 2003, Springer-Verlag, S. 42-47, erschienen 2004.

Abstracts

 

2004 wurden 76 Abstracts publiziert.

Habilitationen

 

 

PD Dr. med. Jürgen Krauter:

Akute myeloische Leukämien mit Aberrationen des CBFalpha/CBFß-Transkriptionsfaktor-Komplexes. Stellenwert der molekularen Diagnostik und der Quantifizierung der minimalen Resterkrankung (MRD) (Innere Medizin)

 

PD Dr. med. Mario von Depka:

Die Kosegregation von Risikoparametern der hereditären Thrombophilie sowie ihre Interaktion mit exogenen Risikofaktoren (Hämostaseologieund Transfusionsmedizin)

Promotionen

 

 

Niels Brüggemann (Dr. med.)

Bedeutung der hereditären Thrombophilie für Klinik und Hämostasesystem gesunder Thrombozytenspender

 

Marcus Franzke (Dr. med.)

Multivariate Überlebensanalyse bei 447 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und Entwicklung eines stratifizierenden Risikomodells

 

Christian Könecke (Dr. med.)

NK-Zell-Rekonstitution, Chimärismus, Funktion und Erkennung in Empfängern einer haploidentischen hämatopoetischen Stammzelltransplantation nach einer nicht-myeloablativen Konditionierung

 

Janine Kraunus (Dr. rer. nat.)

Spleißregulation bei einfachen Retroviren

 

Diana Steinmann (Dr. rer. nat.)

Molekular- und zellbiologische Untersuchungen zur effektiven Suppression des onkogenen Fusionsproteins BCR-Abl

Wissenschaftspreise 2004

 

PD Dr. med. Eva Weissinger

Verleihung des Rudolf Schoen-Preises für die Arbeit in Blood: Kaiser T, Kamal H, Rank A, Kolb HJ, Holler E, Ganser A, Hertenstein B, Mischak H, Weissinger EM. Proteomics applied to clinical follow up of patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2004; 104:340-349.

 

M. Heuser

AACR-Glaxo-SmithKline Outstanding Clinical Scholar Award 2004

 

Dr. Katharina Wagner

Sie erhielt 2004 das Habilitationsanschubstipendium der MHH sowie das Hannelore-Munke-Forschungstipendium.

Patente

 

Arbeitsgruppe Prof. Baum

Retroviral pseudotransduction (US-Patentanmeldung)

Weitere Tätigkeiten in der Forschung

 

Prof. Dr. A. Ganser

Vorsitzender des Tumorzentrums und der Kommission Klinische Studien der MHH. Mitglied des Vorstandes des BMBF-Kompetenznetzes Akute und chronische Leukämien. Sprecher der German MDS Study Group. Mitglied des zentralen Gutachtergremiums (Strukturausschuss) des BMBF zur Evaluation der medizinischen Fakultäten der neuen Bundesländer (NBL 3), der Medizinischen Fakultät der Universität Rostock (NBL 3), der IZKF Münster und Tübingen, der Medizinischen Fakultät Tübingen. Vorsitzender des Wissenschaftlichen Beirates der Medizinischen Fakultät der Universität Rostock. Mitglied der Kommission Klinische Studien in der Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft. Mitglied des Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie. Gutachter für DFG, BMBF, Österreichischen Nationalfond, Deutsche Krebshilfe, Sanderstiftung, sowie diverse Fachzeitschriften (Blood, Leukemia, Experimental Hematology, Bone Marrow Transplantation, British Journal of Hematology, International Journal of Hematology). Managing Editor der Annals of Hematology.

 

Prof. Dr. C. Baum

Professor Baum hat 2004 als Gutachter für die DFG, Sander-Stiftung, Deutsche Krebshilfe, Austrian Science Fund und AFM France, gearbeitet. Gutachtertätigkeit erfolgte auch für die Fachzeitschriften Science, Nature Genetics, Blood, Molecular Therapy, Gene Therapy, Journal of Gene Medicine und Experimental Hematology. Beratend war C. Baum für die Kommission Somatische Gentherapie der Bundesärztekammer sowie für die National Institutes of Health (USA), die EMEA und die FDA tätig.

 

Prof. Dr. M. Eder

M. Eder war 2004 als Gutacher für die Deutsche Krebshilfe und für folgende Fachzeitschriften tätig: Nature Biotechnology, Gene Therapy, Annals of Hematology, Oncogene, Leukemia.

 

Prof. Dr. B. Hertenstein

Mitglied der EBMT (European Blood and Marrow Transplantation) und der Chronic Leukemia Working Party (CLWP).

 

PD Dr. Krauter

Gutachter für für die Zeitschriften „Haematologica" und „Experimental Hematology", für die italienische „Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC)" und den britischen „Cancer Research UK".

 

Dr. Drescher

Gutachterin für die Zeitschrift „Leukemia"

 

Dr. Beutel

Gutachter für die Zeitschrift "Annals of Hematology"

 

Prof‘in Dr. M. Scherr

M. Scherr war als Gutachterin für die „Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds", das „Horizon Programme" (Netherlands Genomics Initiative) und „Biotechnology and Biological Sciences Research Council" (UK) und für die Fachzeitschriften „Oligonucleotides", „BMC", „Biotechnique" und „Journal of Molecular Biology" sowie den Wiley-Verlag tätig.

 

Prof’in Dr. M. Barthels

Herausgabe des 2. und 3. Heftes des GTH-Intensivkurses in der „Hämostaseologie".

 


Letzte Änderung  3. 08. 2011


Anschrift
Hämatologie, Hämostaseologie,
Onkologie und Stammzelltransplantation
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.:(+49) 511 532-3020
Fax:(+49) 511 532-8041

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