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Untersuchungen zur T-Zellaktivierung

Regulation der T-Zellaktivierung durch die Protein-Tyrosinphosphatase CD45

 

Die Protein-Tyrosinphosphatase CD45 spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von T- und B-Lymphozyten. Unsere Arbeitsgruppe hat erstmals beim Menschen eine Punktmutation (77C→G) im Exon A des CD45 Gens beschrieben,. die zu Störungen im Speißen des Exons und damit einhergehend zu einem varianten Expressionsmuster von CD45RA Isoformen führt. Dies eröffnet die Möglichkeit, CD45RA Moleküle auf Zelltypen und in Reaktionszuständen zu untersuchen, in denen sie normalerweise nicht exprimiert werden. Unter Ausnutzung dieser Besonderheit konnten wir bisher zwei Subtypen von CD45RA Molekülen identifizieren, die sich in ihrem Glykosilierungsmuster unterscheiden und in unterschiedlichen Stadien der T-Zellaktivierung vorkommen. Weiteres Ziel des Projektes ist die Prüfung der Hypothese, daß aktivierungs- und differenzierungsinduzierte Veränderungen im Glykosilierungsmuster von CD45RA eine Kontrollebene zur Regulation der Ligandenbindung und damit zur Modifikation der CD45RA Aktivität darstellen. Zur Bearbeitung dieses Konzeptes werden unterschiedlich glykosilierte CD45RA Isoformen phänotypisch und funktionell charakterisiert. Potentielle Interaktionspartner sollen mit Hilfe von gentechnisch hergestellten löslichen CD45RA Molekülen identifiziert werden.

 

Projektleiter: R. Schwinzer; Mitarbeiter: W. Baars, K. Borns, C. Kellner; Förderung: DFG-Normalverfahren.

 

Bedeutung des CD45 77C→G Polymorphismus als genetisch determinierter Risikofaktor bei Autoimmunerkrankungen

 

Wir konnten zeigen, dass die 77C→G Mutation bei Patienten mit bestimmten Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose, Sklerodermie) häufiger vorkommt, als bei gesunden Kontrollen (7-8% vs. 1-2%). Dieses Muster weist darauf hin, dass 77C→G und das daraus resultierende variante Expressionsmuster von CD45RA Isoformen als „genetic modifier“ agieren kann, der in Kombination mit anderen Faktoren die Suszeptibilität für bestimmte Erkrankungen erhöht. Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von 77C→G als genetischen Prädispositionsfaktor für Autoimmunerkrankungen näher zu beleuchten. Ausgehend von dem Konzept, dass die aberrante CD45RA Expression auf zellulärer Ebene distinkte Regulationsstörungen nach sich zieht, werden Zellfunktionen von gesunden Probanden und von Patienten mit normalem und variantem CD45RA Muster analysiert.

 

Projektleiter: R. Schwinzer, A.Windhagen (Klinik f. Neurologie); Förderung: HiLF Programm der MHH.

 

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