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DFG PR 727/8-1 - Aufklärung der Funktion von γδ T-Zellen



Gamma-delta T-Zellen gehören neben B-Zellen und alpha-beta T-Zellen zu den drei Arten von Lymphozyten, die während ihrer Reifung Klone mit individuellen Antigenrezeptoren bilden. Diese drei Zelltypen sind in allen Vertebraten konserviert. Gamma-delta T-Zellen finden sich zahlreich in der Mukosa und in der Haut, aber über ihre Funktion in diesen Geweben ist bisher vergleichsweise wenig bekannt. Experimente zur Aufklärung ihrer biologischen Funktion sind schwierig, denn es gibt bislang kein aussagekräftiges experimentelles Modell für den Funktionsverlust von gamma-delta T-Zellen. Zwar existiert seit Längerem eine Mausmutante mit defizienter T-Zellrezeptor-delta-Kette, in dieser werden fehlende gamma-delta T-Zellen jedoch durch sehr ähnliche quasi-gamma-delta T-Zellen ersetzt. Darüber hinaus konnten wir in Vorarbeiten zeigen, dass sich gamma-delta T-Zellen nicht durch Injektion von monoklonalen Antikörpern depletieren lassen.
Wir haben darum ein neues gentechnisch modifiziertes Maussystem zur Untersuchung der Funktion der gamma-delta T-Zellen generiert (Tcrd-GDL), in dem diese Zellen spezifisch GFP- und Luziferase- Reportergene sowie den humanen Diphterie-Toxin-Rezeptor exprimieren. Mit diesen Tcrd-GDL Mäusen können wir gamma-delta T-Zellen einerseits sehr gut mikroskopisch in vivo und ex vivo beobachteten. Andererseits können wir in diesem System gamma-delta T-Zellen durch Gabe von Diphterie-Toxin auch jederzeit konditionell in vivo ausschalten, da einzig die den transgenen Rezeptor tragenden gamma-delta T-Zellen sehr sensitiv gegenüber dem Toxin sind, während alle anderen Mäusezellen dafür unempfindlich bleiben.
Mit diesem neuartigen Tcrd-GDL System wollen wir nun die Rolle der gamma-delta T-Zellen in einer Reihe von experimentellen Modellen für humane Pathologien aufklären. Dazu gehören zunächst Experimente zur Bedeutung von gamma-delta T-Zellen in der Immunantwort gegen Pilz- und bakterielle Infektionen, sowie die Untersuchung der Funktion von gamma-delta T-Zellen in experimentellen Modellen für Psoriasis und Wundheilung. Weiterhin soll in diesem Vorhaben die Entwicklung, Reifung und das Regenerations-Potenzial von entzündungsfördernden gamma-delta T-Zell-Typen genau untersucht werden. Insgesamt ist es das Ziel dieses Projekts, die spezifischen biologischen Funktionen von gamma-delta T-Zellen aufzuklären, und zu etablieren, inwieweit gamma-delta T-Zellen eine funktionelle Redundanz mit anderen Arten von Effektor-Lymphozyten zeigen.


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