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Konzept und Ziele


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

 

Die zentrale Rolle von Zytokinen in der Regulation lebenswichtiger Körperfunktionen, nämlich der Regulation der Proliferation und Differenzierung von Zellen des Immunsystems, der Infektabwehr und Entzündungsantwort, Tumorabwehr etc. steht weiterhin im Zentrum dieses Sonderforschungsbereiches. Es ist inzwischen allgemein anerkannt, dass mangelnde Produktion oder Überproduktion von Zytokinen, mangelnde oder gesteigerte Antwort auf Zytokine, Mutationen in Zytokinrezeptoren oder in zytokinabhängigen Signalpeptiden die Pathogenese und klinischen Symptome vieler Erkrankungen bestimmen.

 

Nach erfolgreicher Arbeit in der ersten Förderperiode und unterstützt durch eine Reihe von Neuberufungen von Wissenschaftlern, deren besonderes Interesse zytokinbezogenen Forschungsbereichen gilt, sind die Voraussetzungen excellent, die Arbeit erfolgreich auch in der dritten Förderperiode (1.1.2008-31.12.2011) des SFBs fortzusetzen. Zytokinrezeptoren und zytokinabhängige Signalwege als therapeutische Zielstrukturen sollen auch der Focus unserer zweiten Förderperiode sein. Innovative molekulare auf Zytokinsignalwege gerichtete Strategien lassen in Zukunft neue Therapieoptionen erwarten. Wir gehen davon aus, dass diese Therapiestrategien dazu beitragen können, die Behandlung vieler Erkrankungen zu optimieren.

 

Die Stärke unseres SFBs ist, wie schon in der ersten Förderungsperiode dokumentiert, nicht nur die Erforschung eines begrenzten Ausschnitts aus dem Zytokinnetzwerk, sondern ein umfangreiches Bild der Biologie und auch der klinischen Relevanz des Zytokinkonzertes im gesunden und kranken Gesamtorganismus abzugeben.

 

Das Netzwerk molekularbiologischer, biochemischer, zellbiologischer, immunologischer und klinischer Arbeitsgruppen an der MHH garantiert ein umfangreiches Bild der Biologie von Zytokinfunktionen zu bekommen. Diese Bündelung sowohl grundlagenwissenschaftlich orientierter und klinischer Forschergruppen unter dem gemeinsamen Dach „Zytokine“ ist einzigartig in Deutschland. Beispielhaft für das Zytokinnetzwerk soll die Rolle von Zytokinen in der Erreger-Wirt-Auseinandersetzung (Viren, Bakterien, Parasiten), angeborener Immunität (Anaphylotoxine, Neutropenien), in Entzündungsreaktionen (proinflammatorische Zytokine, Lymphozytenmigrationen, Dermatosen), in der Tumorabwehr (IRF-1), der Stammzellforschung (c-mpl), der Leberregeneration (IL-6), der Arteriosklerose (IL-6), der multiplen Sklerose (Myelinisierungsstörungen) etc., untersucht werden. Auf der molekularen Ebene soll im Projektbereich A die Modulation von Zytokinexpression und Zytokinrezeptormolekülen, im Projektbereich B die rezeptorabhängigen Peptid-Signalkaskaden bis hin zu den zytokinabhängigen Transkriptionsfaktoren in ihren Funktionen analysiert werden.

Die Beeinflussung der weitgehend ähnlichen zytokinabhängigen Signalwege (Tyrosin-Kinasen, Phosphatasen etc.) durch Stimulatoren oder Inhibitoren (small molecules, sRNAi) wird in den nächsten vier Jahren die wichtigste Strategie in der therapeutischen Beeinflussung zytokinbedingter Pathomechanismen von Erkrankungen sein. Beispielhaft für das Gelingen dieser Strategie sei die von anderen Untersuchern schon etablierte Hemmung der Stammzellfaktorrezeptor cKit abhängigen Tyrosinkinase durch STI571 bei CML und gastrointestinalen Tumoren, die Hemmung des EGF-Rezeptors durch Iressa® bei Mamma-Ca oder des FLT-3 Rezeptors durch SU5416 bei AML zu erwähnen. Allerdings ist dabei zu befürchten, dass diese sogenannten spezifischen Inhibitoren zu unerwarteten Wirkungen bzw. Nebenwirkungen führen können, weil viele dieser Zytokinsignalwege redundant sind.

Ein besonderer Aspekt, wie schon in der ersten Förderungsperiode erwähnt und in der Zwischenzeit etabliert, soll die Identifizierung von zytokinabhängigen Genen bzw. durch Zytokine regulierte Gene mittels DNA Microarray-Technologie werden. Diese Methode, wie im Projekt Z02 MHH Cytokine Microarray Project im Detail beschrieben, erlaubt uns schnell, differenziell exprimierte Gene zu analysieren. Bei der großen Zahl der untersuchten Zytokine in diesem SFB und der schon beinahe nicht mehr überschaubaren Zahl von zytokinabhängigen Signalpeptiden und Transkriptionsfaktoren, d.h. zytokinregulierte Gene, ist eine zeitnahe und vollständige Erforschung der Zytokinwirkungs- bzw. Pathomechanismen ohne diese Technologie nicht mehr vorstellbar. Die Mehrzahl der Projekte dieses SFBs bedient sich bereits dieser Technologie.

Wie schon oben erwähnt, werden die in den nächsten 4 Jahren gewonnenen neuen Erkenntnisse bzw. Bestätigungen unserer postulierten Hypothesen von hoher biomedizinischer Relevanz sein. Die Effektivität der einzelnen Forschungsprojekte hängt nicht nur von deren erfolgreichen Arbeitsprogrammen ab, sondern auch von der inhaltlichen und methodischen Bündelung und Vernetzung der einzelnen Forschungsprojekte untereinander. Die Zusammenarbeit der im SFB zusammengeführten Einzelprojekte rekrutiert sich aus theoretischen, vorklinischen und klinischen Abteilungen der MHH in einer engen Verzahnung mit Abteilungen des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig. Nicht zuletzt soll erwähnt werden, dass die wissenschaftlichen Aktivitäten innerhalb des SFBs Naturwissenschaftlern und Medizinern ein attraktives und zukunftsträchtiges Berufsfeld eröffnen. Ermunternd ist auch die beträchtliche Zahl von Frauen (Wissenschaftlerinnen), die in unserem SFB Antragstellerinnen oder Mitantragstellerinnen sind.