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·  B02: Tamura-Niemann


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Teilprojekt B02

 

 

Thema:

Die Signaltransduktionswege von c-Kit und verwandten Tyrosinkinasen: mRNA-Export und Hämatopoese

Fachgebiet und Arbeitsrichtung:

Molekular- und Zellbiologie, Biochemie, Hämatologie und Onkologie

Leiter:

Prof. Dr. med.vet. Teruko Tamura-Niemann

Dienstanschrift:

Institut für Biochemie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30623 Hannover

Telefon:

+49 511 532 2857

Telefax:

+49 511 532 2827

Email:

Tamura.TerukoMH-Hannover.de

Internet:

AG Tamura-Niemann

 

 

Zusammenfassung

Rezeptortyrosinkinasen vom Typ III wie c-Kit, Flt3, c-Fms und der Thrombozytenwachstumsfaktor (PDGF)-Rezeptor spielen eine Schlüsselrolle in der Hämatopoese und bei der Entwicklung von Leukämien. Diese Rezeptoren sind strukturell eng miteinander verwandt. Auf Stimulation mit dem jeweiligen Wachstumsfaktor hin wird ihre Tyrosinkinase aktiviert, was zur Phosphorylierung  verschiedener Positionen innerhalb des Rezeptors führt. Die so entstandene transiente Tyrosinphosphorylierung ermöglicht die Bindung von Signalmolekülen, die an Proliferation, Differenzierung, Überlebenssignalen, Regulation des Metabolismus und Zellmigration beteiligt sind. 
Ein von uns neu entdecktes Signalmolekül ist das mit Fms interagierende Protein FMIP/THOC5. FMIP/THOC5 ist auf der einen Seite ein Substrat der Rezeptortyrosinkinasen vom Typ 3, auf der anderen Seite ein Mitglied des mRNA-prozessierenden Komplexes THO.
Die posttranskriptionale Kontrolle der Expression eukaryotischer Gene ist ein fein abgestimmter Prozess. Jeder Schritt des mRNA-Metabolismus und des mRNA-Transports unterliegt strengen, mRNA-spezifischen Regulationsmechanismen.
Da FMIP/THOC5 von Fms oder dem onkogenen Tel-PDGF-Rezeptor phosphoryliert wird, und die Modulation des Expressionslevels von FMIP eine Fehlregulation der wachstumsfaktor-induzierten Differenzierung bewirkt, vermuten wir, dass FMIP am Finetuning eines neuen Signalwegs von Rezeptortyrosinkinasen zum mRNA-Export beteiligt ist.
Deshalb  wollen wir innerhalb des hier beantragten Projektes folgende Punkte untersuchen:
1) Es soll der über die Phosphorylierung von FMIP/THOC5 verlaufende Kontrollmechanismus des mRNA-Transports charakterisiert werden, der durch Wachstumsfaktoren und Zytokine ausgelöst wird.
2) Es sollen die Gene analysiert werden, die vom THO-Komplex reguliert werden.
3) Die unter 1) und 2) gewonnenen Erkenntnisse wollen wir letztendlich benutzen, um Differenzierungsprozesse, Proliferation und Überlebenssignale zu modulieren, die von Rezeptortyrosinkinasen des Typs III induziert werden.