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·  B07: Hauser


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Teilprojekt B07

 

 

Thema:

Mechanismen der antitumoralen und antiviralen Aktivität von IRF-1

Fachgebiet und Arbeitsrichtung:

Genregulation 

Leiter:

Dr. rer. nat. Andrea Kröger

Dr. rer. nat. Hansjörg Hauser

Dienstanschrift:

Abt. Genregulation und Differenzierung

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
Inhoffenstr. 7
38124 Braunschweig

Telefon:

+49 531 6181 5000

Telefax:

+49 531 6181 5002

Email:

andrea.kroegerhelmholtz-hzi.de

hansjoerg.hauserhelmholtz-hzi.de

Internet:

 

 

Zusammenfassung

Der Transkriptionsfaktor Interferon Regulatory Factor-1 (IRF-1) ist an der Signaltransduktion von Interferonen und Zytokinen beteiligt. IRF-1 aktiviert die Expression von Genen, die in Proliferation, Transformation, Immunaktivierung und Pathogenabwehr eingreifen. Eine Expressionserhöhung von IRF-1 inhibiert das Zellwachstum und revertiert die Transformation in onkogen transformierten Zellen. Mit Arbeiten aus der letzten Antragsperiode konnten wir zeigen, dass IRF-1 einen Einfluss auf Gene ausübt, die für die Regulation des Zellzyklus und
der Transformation entscheidend sind (Zyklin D1, Cdk2, p27). Die Wirkung von IRF-1 auf die zellzyklusregulierenden Gene ist allerdings indirekt. Die Wirkung von IRF-1 auf die Zellzyklusregulatoren muss daher über sekundäre oder tertiäre Signaltransduktionskaskaden erfolgen. Ein Teilziel des Projektes ist die Identifizierung von Mediatoren, welche die Wirkung von IRF-1 auf die Zellzyklusregulatoren übertragen. Mit Hilfe neuer bioinformatischer Methoden sollen auf der Basis existierender Daten Hypothesen für die Beteiligung bestimmter Mediatoren generiert werden. Die Beteiligung dieser Mediatoren soll anschließend experimentell überprüft werden. Ziel ist es, die Schlüsselstellen zu identifizieren, an denen die Wirkung von IRF-1 zu einer Umkehrung der onkogenen Transformation führt.
Typ I Interferone vermitteln Schutz gegenüber viralen Infektionen durch die Induktion antiviral wirkender Proteine. Durch Analyse der direkten Zielgene von IRF-1 ist es uns in der zurückliegenden Antragsperiode gelungen, Vig-1 als ein neues IRF-1 Zielgen zu identifizieren und funktionell zu untersuchen. Das Genprodukt von Vig-1, Viperin, ruft antivirale Aktivität hervor. Seine Überexpression inhibiert die Replikation von VSV. Wir konnten zeigen, dass die Etablierung dieser antiviralen Aktivität unabhängig vom Typ I IFN System ist. Dies gilt auch für die virale Aktivierung des IRF-1 Gens. Das zweite Teilziel des Antrags ist es, den postulierten IFN Typ I unabhängigen, antiviralen Weg zu verifizieren und die Rolle von IRF-1 darin zu untersuchen. Zu klären ist zunächst, ob andere antivirale Proteine an diesem Weg ebenfalls beteiligt sind. Ist dies der Fall, müssten bakterielle Infektionen und Entzündungen, die ebenfalls zu einer IRF-1 Induktion führen, einem antiviralen Zustand einleiten. Schließlich soll geprüft werden, ob sich diese in vitro Untersuchungen in vivo (in einem Mausmodell) verifizieren lassen.
Die vorgeschlagenen Experimente sollen die wissenschaftliche Grundlage für die Aufklärung der Mechanismen sein, die zu den tumorsuppressiven und antiviralen Effekten von IRF-1 führen, und damit die Vorraussetzung für einen therapeutischen Einsatz von IRF-1 darstellen.