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·  B17: Brand


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Teilprojekt B17

 

 

Thema:

Molekulare Ursachen und funktionelle Auswirkungen der TNF-Toleranz

Fachgebiet und Arbeitsrichtung:

Zytokinvermittelte Toleranzeffekte

Leiter:

Prof. Dr. med. Korbinian Brand

Dienstanschrift:

Institut für Klinische Chemie

Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Telefon:

+49 511 532 6613

Telefax:

+49 511 532 8614

Email:

brand.korbinianmh-hannover.de

Internet:

http://www.mh-hannover.de/zentrallabor.html

 

 

Zusammenfassung

Der Verlust der Empfindlichkeit bei wiederholter Stimulation mit derselben Substanz wird als Toleranz bezeichnet und z.B. bei Sepsis als Schutzmechanismus bzw. Paralyse der Zelle aufgefasst. Ziel dieses Projektes ist die systematische Aufklärung molekularer Mechanismen der TNF-Toleranz sowie deren Auswirkungen auf die Zelle. Eigene Vorarbeiten zeigen in TNF-toleranten monozytären Zellen eine Hemmung NF-κB-vermittelter Expression, und Pilotexperimente mit Arraytechnologie legen massive zelluläre Veränderungen nahe.

Im vorliegenden Vorhaben ist geplant, mittels Genexpressions- sowie Proteomanalyse die Beteiligung weiterer Proteine an diesem Toleranzphänomen aufzudecken. Dies beinhaltet auch die Analyse posttranslationaler Modifikationen sowie des Methylierungsstatus von Promotorregionen. Basierend auf diesen Daten werden die bei Toleranz beteiligten Mechanismen der Signalübertragung und Genregulation sowie die Funktionalität betroffener Zellen, z.B. immunologische oder basale zelluläre Prozesse, charakterisiert. Nachfolgend wird untersucht, ob die Expression von Proteinen, die bei TNF-Toleranz verändert ist, auch in Monozyten von Sepsispatienten im Zustand der Immunparalyse dysreguliert ist. Ein besseres Verständnis der TNF-Toleranz könnte Ansatzpunkte liefern, die Immunparalyse bei Sepsis diagnostisch besser zu erfassen und spezifisch zu therapieren.