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·  B13: Nourbakhsh


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Teilprojekt B13

 

 

Thema:

Modulation der Zytokinexpression und Zytokin-gesteuerten Genexpression

Fachgebiet und Arbeitsrichtung:

Zytokinexpression und Zytokinvermittelte Genregulation

Leiter:

PD Dr. rer. nat. Mahtab Nourbakhsh

Dr. rer. nat. Ronald Frank

Dienstanschrift:

Diabetes, Cardiovascular and Metabolic Diseases Division

Translational Genomics Research Institute

445 N 5th Street

Phoenix, AZ 85004 (MN)

 

Abteilung Chemische Biologie

Zentrum für Infektionsforschung

Inhoffenstr. 1

38124 Braunschweig (RF)

Telefon:

+49 531 6181 3400 (RF)

Telefax:

+49 531 6181 3499 (RF)

Email:

mnourbakhshtgen.org

ronald.frankhelmholtz-hzi.de

Internet:

 

 

 

Zusammenfassung

Interleukin (IL)-8 induziert die Attraktion von neutrophilen Granulozyten und wirkt somit als ein selektiver Entzündungsmediator. Darüber hinaus wird IL-8 auch die Initiation der Angiogenese zugeschrieben. In der letzten Förderperiode konnten wir eine neue Strategie entwickeln um die Expression des IL-8-Genes spezifisch zu hemmen. Unsere Arbeiten zeigen, dass die Aktivierung der IL-8-Expression maßgeblich durch die Interaktion von NF-_B und NRF Transkriptionsfaktoren initiiert wird. Wir haben die Interaktionsdomänen beider Faktoren sukzessive eingegrenzt und charakterisiert. Parallel verfolgten wir weitere spezifische Ansätze, die potentielle Interaktionspartner der basalen Transkriptionsmaschinerie aufzeigen. Basierend auf der Sequenz der identifizierten Interaktionsdomänen wurden kurze Peptide synthetisiert, welche die NF-κB/NRF-Interaktion selektiv in vitro inhibieren. Die synthetischen Peptide konnten schließlich erfolgreich zur Inhibition der IL-8-Expression in Zellen eingesetzt werden. Diese Daten weisen auf wichtige und zuverlässige Angriffspunkte hin. In der nächsten Förderperiode sollen diese Peptide als Leitstrukturen zur Entwicklung physiologisch stabilerer Wirkstoffe mit höherer Bioverfügbarkeit dienen. Parallel werden wir uns diese Angriffspunkte zunutze machen, um zusätzlich gezielt nach kleinen organischen, membrangängigen Wirkstoffen zu suchen. Das HZI bietet hierfür sowohl eine große Substanzbibliothek als auch die Infrastruktur (Geräte, Logistik) für ein automatisiertes in vivo und in vitro Hochdurchsatz-Screening (HTS) an. Wir werden geeignete und hochspezifische Testverfahren für die HTS-Experimente erstellen. Hierzu dienen die Vorarbeiten, die bereits geleistet wurden, um wichtige Interaktionsdomänen von NF-κB, NRF und weiteren initiierenden und elongierenden Transkriptionsfaktoren als Angriffspunkte zu definieren. Im Anschluss wird die Wirkung der potenziellen neuen Wirkstoffe auf die endogene Expression des IL-8-Gens als Testsignal erfasst werden. Parallel können viele kleine Abwandlungen der identifizierten aktiven Molekülgerüste synthetisiert werden, um die biologische und physiologische Wirksamkeit weiter zu optimieren. Die Ergebnisse aus diesem Projekt dienen primär zur Etablierung geeigneter Werkzeuge, mit denen die Regulation des IL-8-Promotors besser und detaillierter aufgeklärt werden kann. Darüber hinaus wären solche Substanzen auch interessante therapeutische Wirkstoffe, die einer erhöhten Expression von IL-8 entgegen wirken könnten.