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Schwerhörigkeit (nicht syndromal)

 

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Schwerhörigkeit (nicht syndromal) 
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OMIM Phänotyp: 220290, 601544, 612645, 612643, 304400
                           600791, 601386, 600060, 601317,

Vererbung: autosomal-rezessiv, autosomal-dominant, X-chromosomal-rezessiv


 

Hintergrund
 
Schwerhörigkeit ist die häufigste sensorische Störung weltweit. Ein Hörverlust vor Abschluss des Spracherwerbs (prälingual)  zeigt eine hohe Prävalenz von 1 auf 1000 Neugeborenen. Etwa der Hälfte der Fälle liegt eine genetische Störung zugrunde. Bei etwa 70% liegt eine nicht-syndromale Form der Erkrankung vor, 30% werden aufgrund weiterer physischer Auffälligkeiten als syndromal klassifiziert. Autosomal-rezessiv vererbte Formen treten zumeist prälingual auf, während autosomal-dominante Vererbung meist bei postlingualer Schwerhörigkeit vorliegt. Innerhalb der Gruppe prälingualer nicht-syndromaler Hörstörung zeigt sich zu etwa 80% eine autosomal-rezessive Vererbung (ca. 20% autosomal-dominant, bis zu 1% X-chromosomal oder mitochrondrial).
 
In vielen Populationen tragen bis zu 50% der Patienten mit autosomal-rezessivem, nicht-syndromalem Hörverlust Mutationen im GJB2-Gen (Hörstörungstyp DFNB1A, OMIM #220290). Die häufigste Form der X-chromosomalen sensorineuralen Hörstörung ist der Typ 2 (DFNX2, OMIM #304400), welcher etwa 0,8% aller erblichen Fälle von Hörverlust ausmacht. Schwerhörigkeit ist sehr heterogen, und es existiert eine Vielzahl von Genen, welche mit autosomal-rezessiver Hörstörung assoziiert sind (siehe z. B. auch http://hereditaryhearingloss.org/). 
 
 

In unserem Institut ist derzeit die genetische Diagnostik der folgenden nicht syndromalen Hörstörungstypen bzw. Gene möglich: 
 

  • DFNB1A: GJB2
  • Typ DFNB1B:GJB6
  • Typ DFNX2: POU3F4
  • Typ DFNB4: SLC26A4 (ggf. auch FOXI1, KCNJ10)
  • Typ DFNB12: CDH23
  • Typ DFNB2: MYO7A
     
     

Klinische Diagnostik

Das Vorliegen einer Hörstörung wird in der Regel durch das Neugeborenen-Hörscreening oder auch später mittels Audiometrie und physiologische Untersuchungen diagnostiziert. Innenohrmalformationen (s. POU3F4 und SLC26A4) können durch CT oder MRT nachgewiesen werden.
In den meisten DFNX2-Fällen (POU3F4) besteht ein profunder sensorineuraler Hörverlust (Innenohr) mit oder ohne konduktiver Komponente (Mittelohr), wobei die konduktive Komponente durch den sensorineuralen Verlust maskiert werden kann. Merkmale des DFNX2 (auch Gusher-Syndrom genannt) sind eine Fixierung des Steigbügels (Stapes) und Innenohrmalformationen wie eine Erweiterung des inneren Gehörgangs, wodurch es nach Stapedektomie zu einem perilymphatischen Schwall (gusher) kommt.
Typisch für DFNB4 (SLC26A4) sind Malformationen des Innenohrs wie eine Vergrößerung des endolymphatischen Systems, welche im CT oder MRT als Erweiterung des vestibulären Aquädukts (EVA) erkennbar ist.
 
 

Molekulargenetische Diagnostik

GJB2 und GJB6:
Die beiden Connexin-Gene GJB2 (kodierend für Connexin-26, Cx-26, OMIM *121011) und GJB6 (kodierend für Cx-30, OMIM *604418) liegen gemeinsam im DFNB1-Locus auf Chromosom 13q12 und werden in denselben Innenohrstrukturen co-exprimiert. Mutationen im komplexen DFNB1-Locus können sowohl zu einer monogenischen als auch zu einer pseudodigenische Vererbung führen. Im  GJB2-Gen wurden weltweit bislang über 220 Mutationen beschrieben. GJB2-Mutationen finden sich in vielen Populationen bei bis zu 50% der Patienten mit autosomal-rezessivem, nicht-syndromalem Hörverlust.
 
Je nach Population kann jedoch bei 10-50% der Patienten lediglich eine heterozygote GJB2-Mutation nachgewiesen werden. Bei 30-70% der GJB2-Heterozygoten kann die GJB6-Deletion del[GJB6-D13S1830] identifiziert werden, welche nicht nur das GJB6-Gen trunkiert, sondern darüber hinaus zu einer verminderten GJB2-Expression führt (s.a. OMIM #220290).
 
Es sind darüber hinaus dominante Mutationen im GJB2-Gen bekannt, welche v.a. in der ersten und zweiten extrazellulären Proteindomäne liegen. Etwa die Hälfte führt ebenfalls zu nicht-syndromalem Hörverlust (DFNA3A, OMIM #601544). Die übrigen dominanten Mutationen bedingen jedoch einen mit heterogenen Hautkrankheiten assoziierten syndromalen Hörverlust (z.B. KID-Syndrom, Vohwinkel-Syndrom, u.a.).
 
Mutationen im GJB6-Gen können einen rezessiven nicht-syndromalen Typ (DFNB1B, OMIM #612645) oder auch eine dominante Form (DFNA3B, OMIM #612643) bedingen. Bei letzterer ist bisher jedoch nur eine ursächliche Mutation beschrieben worden (p.Thr5Met).
 

POU3F4 (DFNX2):
Im POU3F4-Gen (POU domain, class 3, transcription factor 4, OMIM *300039) konnten kleinere, das Protein trunkierende Mutationen und Aminosäuresubstitutionen nachgewiesen werden. Darüber hinaus sind Deletionen von bis zu mehreren Megabasen beschrieben, welche zwischen 400 und 900 kb upstream des POU3F4-Gens lokalisiert sind und vermutlich eine regulatorische Region beeinträchtigen. Es scheint sich hierbei um einen Mutationshotspot zu handeln, da solche Deletionen in über 50% der DFNX2-Fälle vorliegen. Eine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation liegt nicht vor.
 

SLC26A4 (DFNB4):
Mutationen im Pendrin-Gen SLC26A4 (OMIM *605646) können neben dem Pendred-Syndrom (PDS OMIM #274600) auch zum autosomal-rezessiv vererbten, nicht-syndromalen Hörstörungsstyp DFNB4 (OMIM #600791) führen. Dies resultiert aus einer Restaktivität des Pendrins bzgl. des Chlorid- und Iodid-Transports, die bei DFNB4-Mutationen erhalten bleibt und somit – anders als beim PDS – eine Schilddrüsendysfunktion verhindert.
Neben SLC26A4-Mutationen können auch Mutationen im FOXI1-Gen, welches für einen Transkriptionsfaktor für SLC26A4 codiert, und im Kaliumkanal-Gen KCNJ10 zu PDS/DFNB4 führen (jeweils bis zu 1% der Betroffenen, nach NCBI GeneReviews, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1467/). Es wurden hierbei auch Doppel-Heterozygotien für Mutationen im SLC26A4-Gen zusammen mit Mutationen im FOXI1- (OMIM *601093) bzw. KCNJ10-Gen (OMIM *602208) bei Patienten mit EVA-/PDS-Phänotyp beschrieben.
 

CDH23 (DFNB12) und MYO7A (DFNB2/DFNA11):
Mutationen in einigen der Usher-Gene können ursächlich für einen nicht-syndromalen Hörverlust sein. Hierbei handelt es sich um (zumeist Missense-) Mutationen, durch die eine für die retinale und vestibuläre Funktion ausreichende Proteinaktivität erhalten bleibt, welche jedoch für die auditorische Funktion der Cochlea nicht ausreicht. Mutationen im CDH23-Gen (kodierend für das Zelladhäsionsprotein Cadherin-23, OMIM *605516) können so zum autosomal-rezessiven Typ DFNB12 (OMIM #601386) führen, wohingegen Mutationen im MYO7A-Gen (kodierend für das Motorprotein Myosin-VIIA, OMIM *276903) entweder den autosomal-rezessiven Typ DFNB2 (OMIM #600060) oder den dominanten Typ DFNA11 (OMIM #601317) bedingen.

 

 

Methodik
   
Bei Indexpatienten erfolgt die Sequenzierung der kodierenden Exons der jeweiligen Gene inklusive der flankierenden Intronbereiche.
Beim GJB2-Gen wird außerdem eine bekannte Mutationsstelle am Übergang des nicht-kodierenden Exons 1 zu Intron 1 sequenziert. Für das GJB6-Gen wird mittels einer Duplex-PCR das Vorliegen der größeren Deletion del[GJB6-D13S1830] überprüft.
Beim SLC26A4-Gen erfolgt eine Stufendiagnostik: 1.) Untersuchung auf die drei häufigsten SLC26A4-Mutationen durch Amplifikation und Sequenzierung von Exon 6 (p.Leu236Pro), Exon 8 (c.1001+1G>A in Intron 8) und Exon 10 (p.Thr416Pro) und bei Nachweis keiner oder nur einer heterozygoten Mutation 2.) Sequenzierung der restlichen kodierenden Exons.
Für die Gene POU3F4, GJB2, GJB6 und SLC26A4 kann darüber hinaus eine MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)-Analyse auf Vorliegen einer größeren Deletion oder Duplikation durchgeführt werden. Bei Verdacht auf DFNB4 kann auf Wunsch auch eine Sequenzierung der kodierenden Bereiche der Gene FOXI1 und KCNJ10 erfolgen.
Bei bekannten familiären Mutationen wird nur auf diese hin getestet. 

 

 

 

Material und Versand
  
5 bis 10 ml EDTA-Blut, ungekühlter postalischer Versand in bruchsicherer Verpackung. Im Einzelfall (z. B. bei Neugeborenen) kann die Diagnostik auch aus 1-2 ml EDTA-Blut erfolgen. Nach telefonischer Rücksprache mit der Laborleitung (0511 532 8719) ist gegebenenfalls auch die Untersuchung aus Mundschleimhautabstrichen oder anderen Geweben möglich.
 
Zusätzlich zum Untersuchungsmaterial benötigen wir:

  1. das ausgefüllte und unterschriebene Formular „Auftrag zur molekulargenetischen Diagnostik“
    (Zum Auftragsformular)
  2. sowie einen Laborüberweisungsschein (10) bei Kassenpatienten bzw. eine Angabe zur Kostenübernahme bei Privatpatienten.

 

 Dauer
 
  
 Je nach Umfang der angeforderten Untersuchung ca. 4 - 6 Wochen  

 

 

Beratung
 
   
Gerne bieten wir betroffenen Familien und Ratsuchenden eine genetisch Beratung an. Im Rahmen einer genetischen Beratung lassen sich Fragen zur Vererbung, zur Erkrankungswahrscheinlichkeit, zur Bedeutung molekulargenetischer Testergebnisse etc. ausführlich besprechen.
 
Anmeldung zum genetischen Beratungsgespräch am Institut für Humangenetik unter:
0511-532-6533
.
 
Weitere genetische Beratungsstellen finden Sie unter www.gfhev.de/.

 

  

Selbsthilfe 
 

Weitere Informationen und Adressen finden sich z. B. über die „Deutsche Hörbehinderten Selbsthilfe e.V.“,    
den „Deutschen Schwerhörigenbund e.V.“oder die „Deutsche Gesellschaft der Hörgeschädigten e.V.“

 

 

Ansprechpartner 
 

Dr. med. Bernd Auber
Oberarzt
  
  
  +49 (0)511 532-8719
  +49 (0)511 532-5865  
 
  auber.berndmh-hannover.de