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Pendred-Syndrom (PDS)

 

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Pendred-Syndrom (PDS) 
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OMIM Phänotyp: 274600

Vererbung: autosomal-rezessiv


 

Hintergrund
 
Schwerhörigkeit ist die häufigste sensorische Störung weltweit. Ein Hörverlust vor Abschluss des Spracherwerbs (prälingual) zeigt eine hohe Prävalenz (Häufigkeit) von 1 auf 1000 Neugeborenen. Etwa der Hälfte der Fälle liegt eine genetische Störung zugrunde. Bei etwa 70% liegt eine nicht-syndromale Form der Erkrankung vor, 30% werden aufgrund weiterer physischer Auffälligkeiten als syndromal klassifiziert.
Das Pendred-Syndrom (PDS) ist die häufigste syndromale Form der Hörstörung. Die Inzidenz (Anzahl der Neuerkrankungen) wird auf 7,5 bis 10 auf 100.000 geschätzt (bis zu 10% aller Fälle von erblichem Hörverlust). Es handelt sich hierbei um eine autosomal-rezessive Erkrankung, welche durch eine Fehlbildung eines Teils des Innenohrs (V. a. der Cochlea) und der daraus resultierenden sensorineuralen Hörstörung sowie einer Vergrößerung der Schilddrüse (Kropfbildung) charakterisiert ist.
  
 
 
Klinische Diagnostik

Der Verlauf kann sowohl hinsichtlich der Hörstörung als auch der Schilddrüsenpathologie sehr unterschiedlich sein. Die sensorineurale Hörstörung ist immer beidseitig und stellt das klinische Leitsymptom dar. Sie tritt zumeist prälingual auf, kann sich aber in einigen Fällen auch später in der Kindheit und dann progredient (fortschreitend) entwickeln. Der meist hochgradige Hörverlust betrifft alle Frequenzen, v.a. aber die hohen.
 
Typisch sind außerdem Malformationen des Innenohrs wie eine Vergrößerung des endolymphatischen Systems, welche im CT oder MRT als Erweiterung des vestibulären Aquädukts (EVA) erkennbar ist. Einige Patienten weisen eine Mondini-Cochlea mit einer Reduktion der Windungen auf, was jedoch nicht spezifisch für das PDS ist. Ebenso ist eine EVA mit syndromalen und nicht-syndromalen Formen von sensorineuraler Hörstörung assoziiert.
 
Durch einen  Defekt der Schilddrüsenhormonsynthese, bei dem der Transport des Iodids aus der Schilddrüsenzelle in das Kolloid gestört ist, kommt es bei ca. 75% der Patienten zur Bildung einer eu- oder hypothyreoten Struma (Kropf). Zur Überprüfung der Schilddrüsenfunktion werden die Serumkonzentrationen des thyroideastimulierenden Hormons (TSH) und des freien Thyroxins (fT4) bestimmt (TSH erhöht, fT4 niedrig). Neugeborene sind allerdings häufig noch euthyreot. Bei einigen Patienten ist die Hypothyreose zudem kompensiert, da die Schilddrüse unter dem Einfluss des erhöhten TSH noch genügend Schilddrüsenhormon produziert. Ein Perchlorat-Discharge-Test (PDT) dient dem Nachweis des Iodid-Organifikationsdefekts in der Schilddrüse, besitzt jedoch keine 100-prozentige Sensitivität und Spezifität. Beim Pendred-Syndrom, aber auch bei anderen Defekten der Schilddrüsenhormonsynthese, fällt dieser Test typischerweise positiv aus.
 
 

Molekulargenetische Diagnostik

Das PDS wird durch biallelische Mutationen im SLC26A4-Gen (OMIM *605646) verursacht, welches für den multifunktionalen Anionenaustauscher Pendrin kodiert. Bestimmte Mutationen im SLC26A4 führen zudem zum nicht-syndromalen Hörstörungstyp DFNB4, welcher ebenfalls durch eine Erweiterung des vestibulären Aquädukts gekennzeichnet ist, jedoch bei normaler Schilddrüsenfunktion. Durch Sequenzanalysen können krankheitsverursachende Mutationen im SLC26A4-Gen bei etwa 50% der Familien mit mehreren Betroffenen und bei etwa 20% der Familien mit nur einem Betroffenen nachgewiesen werden.
 
Drei häufige Mutationen im SLC26A4-Gen machen etwa 50% der PDS-Allele bei Kaukasiern nordeuropäischen Ursprungs mit gesicherter PDS-Diagnose aus: p.Leu236Pro (26%), p.Thr416Pro (15%) und c.1001+1G>A (auch benannt als IVS8+1G>A; 14%). Zudem sind Deletionen einzelner und mehrerer Exons beschrieben worden. Bei etwa einem Drittel der Familien mit segregierender SLC26A4-Mutation kann mittels Komplettsequenzierung nur eine Mutation in diesem Gen identifiziert werden (etwa ein Sechstel aller Individuen mit PDS-Phänotyp). Alle Patienten mit pathogenen biallelischen Mutationen im SLC26A4-Gen sind vom PDS (oder DFNB4) betroffen.
 
Neben SLC26A4-Mutationen können auch Mutationen im FOXI1-Gen, welches für einen Transkriptionsfaktor für SLC26A4 codiert, und im Kaliumkanal-Gen KCNJ10 zu PDS/DFNB4 führen (jeweils bis zu 1% der Betroffenen). Es wurden hierbei auch Doppel-Heterozygotien für Mutationen im SLC26A4-Gen zusammen mit Mutationen im FOXI1- (OMIM *601093) bzw. KCNJ10-Gen (OMIM *602208) bei Patienten mit EVA-/PDS-Phänotyp beschrieben.
 

 

 

Methodik
   
Bei Bei Indexpatienten wird eine Stufendiagnostik durchgeführt: zunächst Untersuchung auf die drei häufigsten SLC26A4-Mutationen durch Amplifikation und Sequenzierung von Exon 6 (p.Leu236Pro), Exon 8 (c.1001+1G>A in Intron 8) und Exon 10 (p.Thr416Pro). Bei Nachweis keiner oder nur einer heterozygoten Mutation erfolgt die Sequenzierung der restlichen kodierenden Exons des SLC26A4-Gens und ggf. eine MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)-Untersuchung (MLPA-Kit P280, MRC Holland) auf Vorliegen einer größeren Deletion oder Duplikation. Auf Wunsch kann auch eine Sequenzierung der kodierenden Bereiche der Gene FOXI1 und KCNJ10 erfolgen.
Bei bekannten familiären Mutationen wird nur auf diese hin getestet.

 

 

 

Material und Versand
  
5 bis 10 ml EDTA-Blut, ungekühlter postalischer Versand in bruchsicherer Verpackung. Im Einzelfall (z. B. bei Neugeborenen) kann die Diagnostik auch aus 1-2 ml EDTA-Blut erfolgen. Nach telefonischer Rücksprache mit der Laborleitung (0511 532 8719) ist gegebenenfalls auch die Untersuchung aus Mundschleimhautabstrichen oder anderen Geweben möglich.
 
Zusätzlich zum Untersuchungsmaterial benötigen wir:

  1. das ausgefüllte und unterschriebene Formular „Auftrag zur molekulargenetischen Diagnostik“
    (Zum Auftragsformular)
  2. sowie einen Laborüberweisungsschein (10) bei Kassenpatienten bzw. eine Angabe zur Kostenübernahme bei Privatpatienten.

 

 Dauer
 
  
 ca. 6 - 8 Wochen 

 

 

Beratung
 
   
Gerne bieten wir betroffenen Familien und Ratsuchenden eine genetische Beratung an. Im Rahmen einer genetischen Beratung lassen sich Fragen zur Vererbung, zur Erkrankungswahrscheinlichkeit, zur Bedeutung molekulargenetischer Testergebnisse etc. ausführlich besprechen.
 
Anmeldung zum genetischen Beratungsgespräch am Institut für Humangenetik unter:
0511-532-6533
.
 
Weitere genetische Beratungsstellen finden Sie unter www.gfhev.de/.

 

 

 

Selbsthilfe 
 

Weitere Informationen und Adressen finden sich z. B. über die „Deutsche Hörbehinderten Selbsthilfe e.V.“,    
den „Deutschen Schwerhörigenbund e.V.“oder die „Deutsche Gesellschaft der Hörgeschädigten e.V.“

 

 

 

Ansprechpartner 
 

Dr. med. Bernd Auber
Oberarzt
  
  
  +49 (0)511 532-8719
  +49 (0)511 532-5865  
 
  auber.berndmh-hannover.de