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Morbus Osler

 

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Morbus Osler
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OMIM Phänotyp: 187300 , 600376  

Vererbung: autosomal-dominant


 

Hintergrund
 
Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) , auch als Morbus Osler oder Osler-Rendu-Weber (ORW)–Syndrom bezeichnet, ist eine weltweit beobachtete autosomal dominant vererbbare Gefäßerkrankung. Für die europäische Bevölkerung wird eine durchschnittliche Prävalenz von etwa 1/10000 angenommen. 
 

Die Ausprägung (Expressivität) der HHT ist variabel. Die Wahrscheinlichkeit, dass bei Mutationsträgern Symptome auftreten (Penetranz) ist hoch und hängt vom Alter ab. Mehr als 90% aller Patienten leiden an rezidivierender Epistaxis (Nasenbluten). Diese ist meistens Erstmanifestation der Erkrankung und tritt häufig bereits in der Kindheit oder Pubertät auf. Teleangiektasien (sichtbare Gefäßerweiterungen der Kapillare) der Haut manifestieren sich meist später und sind hiermit in der Regel das zweite Symptom der Erkrankung. Prädilektionsstellen sind insbesondere Gesicht, Zunge und Finger. Die vaskulären Fehlbildungen bestehen aus direkten arteriovenösen Verbindungen dünnwandiger Aneurysmen und reichen von kleinen Teleangiektasien bis hin zu großen viszeralen arteriovenösen Malformationen (AVMs). Während kutan und subkutan auftretende Fehlbildungen heutzutage eine gute Prognose haben, kann eine Beteiligung innerer Organe zu ernsthaften Problemen führen.
 
 

Klinische Diagnostik
 
Um eine Objektivität der klinischen Diagnose der HHT zu ermöglichen, wurden vier diagnostische Kriterien (Curaçao-Kriterien) festgelegt:

-  Epistaxis
-  Teleangiektasien
-  viszerale Manifestation
-  positive Familienanamnese
 

Wenn 3 oder 4 Curaçao-Kriterien erfüllt sind, gilt die Diagnose „Morbus Osler“ als gesichert, bei 2 Kriterien ist die Diagnose wahrscheinlich, bei 0-1 Kriterien unwahrscheinlich. Die Familiarität hat sich in der molekulargenetischen Diagnostik als wertvollstes Kriterium erwiesen. Die klinische (Verdachts-) Diagnose kann durch eine molekulargenetische Untersuchung bestätigt werden.
 
 

Molekulargenetische Diagnostik
 
Beim HHT handelt es sich um eine genetisch heterogene Erkrankung, Mutationen in den Genen ENG oder ACVRL1 (auch als ALK-1 bezeichnet) sind mit M. Osler assoziiert. ENG und ACVRL1 kodieren für die Proteine Endoglin und ALK-1 (activin receptor-like kinase 1), die als Mitglieder der TGF-β Rezeptor-Familie wichtige Funktionen für den Erhalt der Integrität der Gefäße erfüllen. Zwei weitere HHT-Loci konnten kürzlich auf Chromosom 5 und 7 nachgewiesen werden, jedoch ohne dass die assoziierten Gene bisher identifiziert werden konnten. Ein weiteres Gen, welches bei der HHT betroffen sein kann, ist SMAD4-(alias MADH4-) Gen, in dem bei mehreren Patienten mit HHT und juveniler Polyposis (sog. JP/HHT-Syndrom) Mutationen nachgewiesen werden konnten. Abhängig davon, ob Mutationen im ENG-Gen oder im ACVRL1–Gen vorliegen, erfolgt die Unterscheidung der HHT in HHT1 und HHT2.
 
Bei den meisten Betroffenen (ca. 78%) lassen sich ursächliche Mutationen entweder im ENG–Gen oder im ACVRL1–Gen nachweisen. Die molekulargenetische Diagnostik der HHT ist somit ein wertvolles Mittel bei der Diagnostik dieses Krankheitsbildes. Insbesondere bei Patienten mit untypischem Verlauf kann durch die molekulargenetische Untersuchung, bei einem großen Teil der Fälle, die Diagnose gesichert werden.
 
Da klar gezeigt werden konnte, dass ein relevanter Zusammenhang zwischen ACVRL1-Mutationen und einer hepatischen Manifestation besteht (H. K.A. Kuehl, et al. , 2005; K. Brakensiek, et al., 2008), ist das Risiko Malformationen der Leber zu entwickeln, bei HHT2-Patienten größer, als bei HHT1-Patienten. 
 
Bei dem Ziel, die Verdachtsdiagnose Morbus Osler molekulargenetisch zu bestätigen, sollte bei Patienten mit Hinweisen auf eine Leberbeteiligung daher zuerst das ACVRL1-Gen untersucht werden. 

 

 

Methodik
   
Bei der molekulargenetischen Diagnostik der Gene ENG und ACVRL1 wird neben einer Sequenzierung der kodierenden und flankierenden intronischen Abschnitte beider Gene auch eine Untersuchung auf größere Deletionen oder Duplikationen der beiden Gene durchgeführt (MLPA Untersuchung). Bei bekannter familiärer Mutation wird in der Regel lediglich auf diese Mutation hin getestet.

Bei  Betroffenen mit Leberbeteiligung erfolgt zunächst die Untersuchung des ACVRL1-Gens. 

 

 

 

Material und Versand
  
5 bis 10 ml EDTA-Blut, ungekühlter postalischer Versand in bruchsicherer Verpackung. Im Einzelfall (z. B. bei Neugeborenen) kann die Diagnostik auch aus 1-2 ml EDTA-Blut erfolgen. Nach telefonischer Rücksprache mit der Laborleitung (0511 532 8719) ist gegebenenfalls auch die Untersuchung aus Mundschleimhautabstrichen oder anderen Geweben möglich.
 
Zusätzlich zum Untersuchungsmaterial benötigen wir:

  1. das ausgefüllte und unterschriebene Formular „Auftrag zur molekulargenetischen Diagnostik“
    (Zum Auftragsformular)
  2. sowie einen Laborüberweisungsschein (10) bei Kassenpatienten bzw. eine Angabe zur Kostenübernahme bei Privatpatienten.

 

 

 Dauer

 ca 6 Wochen

 

 

Beratung
 
   
Gerne bieten wir betroffenen Familien und Ratsuchenden eine genetische Beratung an. Im Rahmen einer genetischen Beratung lassen sich Fragen zur Vererbung, zur Erkrankungswahrscheinlichkeit, zur Bedeutung molekulargenetischer Testergebnisse etc. ausführlich besprechen.
 
Anmeldung zum genetischen Beratungsgespräch am Institut für Humangenetik unter:
0511-532-6533
.
 
Weitere genetische Beratungsstellen finden Sie unter www.gfhev.de/.

 

 

 

Selbsthilfe
 

Auf diesen Seiten finden sich z.B. Informationen zur Erkrankung, Hinweise auf Veranstaltungen der Selbsthilfevereinigungen und Ansprechpartner.
 

 

 

Ansprechpartner 
 

Dr. med. Bernd Auber
Oberarzt
  
  
  +49 (0)511 532-8719
  +49 (0)511 532-5865  
 
  auber.berndmh-hannover.de