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Mukoviszidose - Cystische Fibrose

 

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Mukoviszidose - Cystische Fibrose (CF)
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OMIM Phänotyp: 219700 , 277180

Vererbung: autosomal-rezessiv


 

Hintergrund
 
Die Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF), eine der weltweit häufigsten autosomal-rezessiv vererbbaren Erkrankungen ist durch Mutationen im cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR-Gen bedingt. Die Häufigkeit der Mukoviszidose in Deutschland wird mit 1/3300 Neugeborenen angegeben (siehe hierzu WHO-Report). Es wird davon ausgegangen, dass innerhalb Deutschlands regionale Unterschiede in der Häufigkeit bestehen, so dass die meisten Autoren für die deutsche Bevölkerung ebenso wie für die meisten europäischen Bevölkerungen eine durchschnittliche Häufigkeit von 1/2500 Neugeborenen angeben.
Die Heterozygotenfrequenz beträgt in diesem Fall 4%, d.h. jeder fünfundzwanzigste Deutsche ist gesunder Anlageträger. Eltern von Mukoviszidose-Patienten sind obligate Anlageträger, und die Wahrscheinlichkeit für eine Mukoviszidose bei weiteren Nachkommen beträgt jeweils 25% (1/4).
 
 

Klinische Diagnostik
 
Manifestationsalter und Schweregrad der Mukoviszidose sind variabel.
In manchen Fällen erfolgt die Diagnose aufgrund eines Mekoniumileus (Darmverschluss) vor oder unmittelbar nach der Geburt. Die schweren Komplikationen eines Mekoniumileus oder einer Infektion der Atemwege können zum frühen Tod führen.  In anderen Fällen wird die Diagnose im mittleren oder späten Erwachsenenalter gestellt. 
 
Die Lungenerkrankung
stellt die folgenschwerste Symptomatik der Mukoviszidose dar. Infektionen mit Staphylokken und Haemophilus influenzae kommen vorwiegend bei jüngeren Betroffenen vor, Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa und/oder Pseudomonas cepacia treten erst zu einem späteren Zeitpunkt der Erkrankung ein. Das Ausmaß der Lungen-Symptomatik bestimmt wesentlich die Lebensqualität und Lebenserwartung der Betroffenen. Der Verlust der Lungenfunktion ist die häufigste Todesursache bei der Mukoviszidose.
 
Im Pankreas
(Bauchspeicheldrüse) führt das zähflüssige Sekret zur Verstopfung der Ausgänge der exokrinen Drüsen, deren Zellen in der Folge zugrunde gehen. Das Drüsengewebe wird durch faserreiches Bindegewebe ersetzt (Fibrose) und verliert seine Funktion. Die ausbleibende Sekretion von fettabbauenden Enzymen führt zur mangelhaften Nahrungsverwertung und erhöhten Ausscheidung von Fett im Stuhl. Die mit teilweise schweren Mangelerscheinungen und Gedeihstörungen einhergehende Malabsorption wird bei ca. 85% der Mukoviszidose-Patienten beobachtet und geht mitunter der Lungen-Symptomatik voraus; sie kann mittels Enzymgabe zumeist hinreichend behandelt werden.
 
Ein weiteres Charakteristikum der Mukoviszidose ist der veränderte Salz (Na+/Cl-)-Gehalt des Schweißes, der aus der veränderten Schweißdrüsenfunktion resultiert.
Schließlich bedingt die Mukoviszidose aufgrund einer obstruktiven Azoospermie bei fast allen männlichen Betroffenen eine Infertilität (Unfruchtbarkeit).
 
Neben der typischen Mukoviszidose können auch andere Erkrankungen durch Mutationen im CFTR-Gen bedingt sein. Diese Erkrankungen werden als atypische Mukoviszidoseformen oder CFTR-verwandte Erkrankungen (CFTR-related diseases, CFTR-RD) bezeichnet. CFTR-verwandte Erkankungen sind:

  • beidseitige congenitale Vas deferens-Aplasie (CBAVD)
  • andere Formen männlicher Infertilität

Durch molekulargenetische Untersuchungen wurde festgestellt, dass Patienten mit folgenden Diagnosen überproportional häufig Mutationen im CFTR-Gen tragen:

  • chronische Pankreatitis
  • disseminierte Bronchiektasien
  • chronisch bronchiale  Hypersekretion
  • allergische bronchopulmonale Aspergillose
  • Nasalpolypen
  • chronische Rhinosinusitis
  • isolierte isotone Dehydratation
  • neonatale transitorische Hypertrypsinämie

Zum klinischen Erscheinungsbild der Mukoviszidose siehe auch Stuhrmann et al., 1999.
 
 

Molekulargentische Diagnostik
 
Die molekulargenetische Diagnostik der Mukoviszidose ist eine vielfach durchgeführte Routinemaßnahme. Die verschiedenen Anwendungsbereiche des CFTR-Gentests sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
 
 
Tabelle 1: Anwendungsbereiche des CFTR-Gentestes

  1. Klärung der Verdachtsdiagnose Mukoviszidose bei Patienten mit untypischem Verlauf der Erkrankung
  2. Molekulare Klassifizierung von Betroffenen einer Mukoviszidose oder einer CBAVD
  3. Bestimmung des Genträgerstatus bei klinisch gesunden Personen (zumeist Verwandte von Betroffenen einer Mukoviszidose oder CBAVD, Partner von Betroffenen)
  4. Feststellung des fetalen Genotyps im Rahmen einer vorgeburtlichen Diagnostik
  5. Sicherung der Diagnose bei auffälligem Screeningergebnis (Neugeborenen, IRT-Screening)
     

Lassen sich bei Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose einer Mukoviszidose krankheitsverursachende Mutationen in beiden Kopien (Allelen) des CFTR-Gens nachweisen, so gilt die Diagnose einer Mukoviszidose als gesichert (wenn auch bei beiden Eltern jeweils eine der Mutationen nachgewiesen werden kann).

Bei nur einer oder keiner nachgewiesenen Mutation kann die Verdachtsdiagnose durch den direkten Gentest nicht gesichert werden, auch wenn klinisch eine Mukoviszidose vorliegt. Die molekulargenetische Routinediagnostik umfasst gewöhnlich mindestens die CFTR Mutationen, die in der Population, aus der der Patient stammt, eine Allelfrequenz von etwa 1 % der krankheitsassoziierten Genveränderungen erreichen oder überschreiten.

Zur Routinediagnostik der Mukoviszidose untersuchen wir zunächst mittels eines diagnostischen Kits und mutationsspezifischer Verfahren alle Mutationen mit einer Häufigkeit von mindestens 1% in der entsprechenden Population (hierfür benötigen wir die Angabe der ethnischen Herkunft des Patienten).

Mit der Routinediagnostik können nur ca. 90% der krankheitsverursachenden Mutationen deutscher CF-Patienten erfasst werden, so dass mit ihr bei nur ca. 81% der deutschen CF-Patienten die krankheitsverursachende Genveränderung auf beiden Chromosomen 7 nachgewiesen werden kann. Bei ca. 18% der deutschen CF-Patienten lässt sich nur eine Mutation (im "compound"-heterozygoten Zustand mit einer unbekannten Mutation) nachweisen, während sich bei ca. 1% der deutschen CF-Patienten keine der in der Routinediagnostik erfassbaren Mutationen findet.

Bei Patienten anderer ethnischer Herkunft liegt die Detektionsrate häufig deutlich niedriger. Können in der Routinediagnostik die zugrundeliegenden Mutationen nicht identifiziert werden, bieten wir an, mittels direkter Sequenzierung und sog. MLPA alle 27 Exons des gesamten CFTR-Gens zu untersuchen. Eine derartige Komplettuntersuchung des CFTR-Gens erfordert einen gesonderten Auftrag.

Ein Auftragsformular zur molekulargenetischen Diagnostik der Mukoviszidose finden Sie hier.

  

Methodik

Die Untersuchung auf CFTR-Mutationen, welche mit einer Häufigkeit von ca. ≥ 1 % auf CF-Chromosomen vorkommen, erfolgt mittels eines Diagnostik-Kits sowie mutations-spezifischer Verfahren. Wenn durch diese Untersuchungsstrategie keine Mutation identifiziert werden konnte, so ist eine Untersuchung des gesamten CFTR-Gens durch Komplett-Sequenzierung und MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)-Analyse möglich. Bei bekannter familiärer Mutation wird in der Regel lediglich auf diese Mutation(en) hin getestet.

  

Material und Versand

5 bis 10 ml EDTA-Blut, ungekühlter postalischer Versand in bruchsicherer Verpackung. Im Einzelfall (z. B. bei Neugeborenen) kann die Diagnostik auch aus 1-2 ml EDTA-Blut erfolgen. Nach telefonischer Rücksprache mit der Laborleitung (0511 532 8719) ist gegebenenfalls auch die Untersuchung aus Mundschleimhautabstrichen oder anderen Geweben möglich.
 
Zusätzlich zum Untersuchungsmaterial benötigen wir:

  1. das ausgefüllte und unterschriebene Formular „Auftrag zur molekulargenetischen Diagnostik“
    (Zum Auftragsformular)
  2. sowie einen Laborüberweisungsschein (10) bei Kassenpatienten bzw. eine Angabe zur Kostenübernahme bei Privatpatienten.

  

Dauer 

In Abhängigkeit des Umfangs der Untersuchung zwischen wenigen Tagen (Pränatalproben) und ca. 8 Wochen.

  

Beratung 

Gerne bieten wir betroffenen Familien und Ratsuchenden eine genetische Beratung an. Im Rahmen einer genetischen Beratung lassen sich Fragen zur Vererbung der Mukoviszidose, zur Erkrankungswahrscheinlichkeit, zur Bedeutung molekulargenetischer Testergebnisse etc. ausführlich besprechen.
 
Anmeldung zum genetischen Beratungsgespräch am Institut für Humangenetik unter:
0511-532-6533
.
 
Weitere genetische Beratungsstellen finden Sie unter www.gfhev.de/.

  

Selbsthilfe 

Laien und Ärzten gleichermaßen zu empfehlen ist die sehr informative Homepage der Selbsthilfevereinigung Mukoviszidose e.V., auf der sich neben Informationen zur Erkrankung auch Hinweise auf Veranstaltungen der Selbsthilfevereinigung und auf Ansprechpartner finden.

 

 

 

Ansprechpartner 
 

OA Dr. med. Bernd Auber
Oberarzt
  
  
  +49 (0)511 532-8719
  +49 (0)511 532-5865  
 
  auber.berndmh-hannover.de