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Lynch-Syndrom

 

 

 

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Lynch-Syndrom
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OMIM Phänotyp: 120435

Vererbung: autosomal-dominant

 

 

Hintergrund
 

Das Lynch-Syndrom (nach dem Erstbeschreiber Henry T. Lynch; auch HNPCC-Syndrom, hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die mit einem stark erhöhten Risiko für bestimmte Krebserkrankungen einhergeht. Das Syndrom beruht auf einer Mutation in einem von vier Genen des DNA-Mismatch-Reparatursystems. Typischerweise – aber nicht ausschließlich – treten bei Betroffenen Kolon- und Rektumkarzinome in jüngerem Alter auf. Schätzungsweise entstehen 2 bis 3 % aller kolorektalen Karzinome im Rahmen eines Lynch-Syndroms. Neben dem stark erhöhten Risiko für ein kolorektales Karzinom kann ein sehr stark erhöhtes Risiko für ein Karzinom der Gebärmutter (Endometriumkarzinom) sowie ein stark erhöhtes Risiko für ein Eierstockkarzinom (Ovarialkarzinom) bestehen. Auch für weitere Karzinomerkrankungen besteht sowohl für Männer als auch Frauen ein etwas erhöhtes Risiko (s. Tabelle).
 

 

 

Tumor

Risiko
Männer

 

Risiko
Frauen

 

Darmkrebs

34 - 73 %

32 - 59 % 

Gebärmutterkörperkrebs

-

39 - 50 % 

Eierstockkrebs

-

7 - 8 % 

Magenkarzinom

1 - 6 %

Nierenbecken- oder Harnleiterkarzinom

2 - 8 %

Gallengangskarzinom

1 - 4 %

Dünndarmkarzinom

1 - 4 %

ZNS-Tumore

ca. 2 %

Bauchspeicheldrüsenkrebs

ca. 4 %

 
Tabelle 1: Lebenszeitrisiken für verschiedene Tumorerkrankungen beim Lynch-Syndrom 
              (Quelle: Steinke et al., Dt. Ärztelblatt 2013).

 
 

 

Untersuchungen ab 25. Lebensjahr

Lynch-Syndrom-Patienten werden ab dem 25. Lebensjahr (LJ) folgende Untersuchungen in einjährigen Abständen empfohlen, jedoch spätestens 5 Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter der Familie
 

-  körperliche Untersuchung
-  Sonographie Abdomen
-  komplette Koloskopie
-  Gastroskopie (ab dem 35. LJ)
-  gynäkologische Untersuchung mit transvaginaler Sonographie
-  Endometriumbiopsie mit der Pipelle (ab dem 35. LJ)

Eventuell können auch risikomindernde vorbeugende Operationen (Entfernung der Gebärmutter) durchgeführt werden.
 
 

Klinische Diagnostik
 
In der Darmspiegelung finden sich beim Lynch-Syndrom – im Gegensatz zu einem anderen familiären Darmkrebssyndrom, der familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP) – meist nur einzelne Adenome oder Karzinome. Eine Unterscheidung mittels Darmspiegelung zwischen sporadischen (zufällig entstandenen) oder auf Basis eines Lynch-Syndroms entstandenen Adenomen/Karzinomen ist nicht möglich. Daher wurden verschiedenen Kriterien entwickelt, um Lynch-Syndrom-Patienten besser identifizieren zu können.
 
 

Amsterdam-II-Kriterien

Da nicht alle Patienten beziehungsweise Familien mit nachgewiesener Keimbahnmutation die sehr strengen Amsterdam-I-Kriterien erfüllen, wurde ein erweiterter Kriterienkatalog definiert.

-  mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom oder
   HNPCC-assoziiertem Karzinom (Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter)
-  einer der drei Familienangehörigen muss Verwandter ersten Grades der beiden anderen sein
-  Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen
-  mindestens ein Patient mit der Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr
-  Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)
 
 

Bethesda Kriterien

Die Bethesda-Kriterien stellen klinische Verdachtsdiagnosen dar und geben den Hinweis, wann eine molekularpathologische Untersuchung des Tumormaterials sinnvoll ist. Das Vorliegen Lynch-Syndrom-typischer Veränderungen wie die Mikrosatelliten-Instabilität sowie der Expresssionsverlust eines DNA-Reparaturproteins erlaubt die Diagnose eines Lynch-Syndroms.
  

Mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein

-  Patienten mit Darmkrebs vor dem 50. Lebensjahr 
-  Patienten mit einem "synchronen/metachronen" Darmkrebs oder anderem HNPCC-Krebs (Gebärmutter, 
    Dünndarm, Magen, Eierstock, Nierenbecken oder Harnwege, Gallenwege
) unabhängig vom Alter
-  Patienten mit Darmkrebs mit Mikrosatelliteninstabilität vor dem 60. Lebensjahr
-  Patienten mit Darmkrebs und einem Verwandten ersten Grades mit Darmkrebs oder einer anderen HNPCC-
   assoziierten Krebserkrankung (Gebärmutter, Dünndarm, Magen, Eierstock, Nierenbecken oder Harnwege,
   Gallenwege), der vor dem 50. Lebensjahr erkrankt
-  Patienten mit Darmkrebs mit mindestens 2 Verwandten ersten oder zweiten Grades mit Darmkrebs oder
   anderem HNPCC-Krebs (Gebärmutter, Dünndarm, Magen, Eierstock, Nierenbecken oder Harnwege,
   Gallenwege) unabhängig vom Alter
-  Patient mit einem Adenom im Darm vor dem 40. Lebensjahr
 
 

Molekulargenetische Diagnostik
 
Mutationen in einem der vier DNA-Reparaturgene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 können ein Lynch-Syndrom verursachen.

 

 

Methodik

Zunächst erfolgt eine Mikrosatellitenanalyse und Immunhistochemie zum Nachweis des Expressionsverlustes der DNA-Reparaturproteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 aus Tumormaterial erkrankter Familienmitglieder (eingefrorenes Frischgewebe oder paraffineingebettetes Tumormaterial) durch das Institut für Pathologie, MHH (Leiter Prof.
Dr. med. H. Kreipe).
 
Danach erfolgt am Institut für Humangenetik die Mutationsanalyse der Reparaturgene MLH1, MSH2 und MSH6
 
Alle Exone (kodierenden Abschnitte)
  des MLH1-, MSH2 und MSH6-Gens sowie die flankierenden Bereiche werden mittels Sequenzierung entsprechend dem Ergebnis der immunhistochemischen Untersuchung analysiert.
 
Zusätzlich wird eine Analyse zum Nachweis großer genomischer Deletionen und Duplikationen im MLH1-, MSH2- und MSH6-Gen (MLPA, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MRC-Holland)  durchgeführt.
 
Die Mutationsanalyse sollte, wann immer möglich an einer Blutprobe eines betroffenen Familienmitgliedes (sog. Indexpatient/ Indexpatientin) durchgeführt werden.

 

 

Material und Versand

5 bis 10 ml EDTA-Blut, ungekühlter postalischer Versand in bruchsicherer Verpackung. Nach telefonischer Rücksprache mit der Laborleitung (0511/532 8719) ist gegebenenfalls auch die Untersuchung aus Mundschleimhautabstrichen oder anderen Geweben möglich.
 
Wenn Sie eine Mikrosatellitenanalyse und/oder Immunhistochemie aus Tumormaterial wünschen, bitten wir ebenfalls um telefonische Rücksprache. 
 
 
Zusätzlich zum Untersuchungsmaterial benötigen wir:

  1. das ausgefüllte und unterschriebene Formular „Auftrag zur molekulargenetischen Diagnostik“
    (Zum Auftragsformular)
  2. sowie einen Laborüberweisungsschein (10) bei Kassenpatienten bzw. eine Angabe zur Kostenübernahme bei Privatpatienten.

 

 

Dauer

ca. 4 Wochen

 

 

Beratung

Gerne bieten wir betroffenen Familien und Ratsuchenden eine genetische Beratung an. Im Rahmen einer genetischen Beratung lassen sich Fragen zur Vererbung, zur Erkrankungswahrscheinlichkeit, zur Bedeutung molekulargenetischer Testergebnisse etc. ausführlich besprechen.
 
Anmeldung zum genetischen Beratungsgespräch am Institut für Humangenetik unter:
0511-532-6533
.
 
Weitere genetische Beratungsstellen finden Sie unter www.gfhev.de/.

 

 

Selbsthilfe

Auf diesen Seiten finden sich z.B. Informationen zur Erkrankung, Hinweise auf Veranstaltungen der Selbsthilfevereinigungen und Ansprechpartner.
 

 

 

Ansprechpartner 
 

Dr. med. Bernd Auber
Oberarzt
  
  
  +49 (0)511 532-8719
  +49 (0)511 532-5865  
 
  auber.berndmh-hannover.de