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Cowden-Syndrom

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Cowden-Syndrom
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OMIM Phänotyp: 158350
OMIM Gen : 601728

Vererbung: autosomal-dominant


 

Hintergrund
 
Beim Cowden Syndrom (CS) und den allelischen Erkrankungen Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrom (BRRS) und PTEN-assoziierte Proteus Syndrom handelt es sich um seltene Tumordispositionssyndrome. Die Erkrankungen treten infolge von Mutationen im PTEN-Gen auf und werden autosomal-dominant mit variabler Expressivität – selbst innerhalb einer Familie – vererbt. Symptome unterschiedlicher Organsysteme können auftreten:
 
Beim „klassischen Cowden Syndrom“ treten neben Hamartomen gutartige Gewebeveränderungen und benigne und maligne Tumore auf.
Gutartige Gewebeveränderungen entstehen durch fehlerhaft differenziertes bzw. versprengtes Keimgewebe in unterschiedlichen Organen (incl. hamartomatöse, meist gutartige gastrointestinale Polypen).
Benigne und maligne Tumoren treten in der Schilddrüse (multinoduläre Struma, SchilddrüsenCa (papillär oder follikulär, kumulatives Risiko ca. 35%), der Brust (kumulatives Risiko ca. 85%), dem Endometrium (Fibrome und Endometrium Ca, kumulatives Risiko ca. 28%) und als Nierenkarzinome auf (meist papillär, kumulatives Risiko ca. 35%).
Häufig besteht ein Makrozephalus (überdurchschnittliche Größe des Schädels) und typische Hautsymptome (Trichilemmome, papillomatöse Papeln, palmare Keratosen) (s.u.).
 
Das Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrom (BRRS) ist ein sich bereits in der Kindheit manifestierendes mentales Retardierungssyndrom, bei dem zusätzlich zu den o.g. Symptomen des CS (vor allem Makrozephalus und intestinale hamartomatöse Polyposis) Lipome, typische Hyperpigmentierungen der Glans Penis und selten Lhermitte-Duclos Tumoren des Kleinhirns auftreten.
 
Das PTEN-assoziierte Proteus Syndrom ist gekennzeichnet durch (häufig asymmetrische) Übergröße insbesondere der Extremitäten in Folge von  hamartomatösen Gewebeveränderungen, Hamartome anderer Gewebe und gehäuftes Auftreten von Hyperostosen. 
 
 

Klinische Diagnostik
 
Die klinischen Symptome werden in pathognomonische Kriterien, sowie Haupt- und Nebenkriterien aufgeteilt.
 
Als „Pathognomonische“ Kriterien werden gewertet:

  • Lhermitte-Duclos Tumoren (LDD; cerebelläres dysplastisches Gangliocytom) im Erwachsenenalter
  • Mukokutane Läsionen wie
       - Trichilemmoma im Gesicht
       - Akrale Keratosen
       - Papillomatöse Läsionen

 
Hauptkriterien
sind

  • Brustkrebs
  • Epitheliales Schilddrüsenkarzinom (nicht medullär, z.B. follikuär oder papillär)
  • Makrozephalie (KU ≥97. Perzentile)
  • Endometriumkarzinom

Nebenkriterien

  • Andere Schilddrüsenläsionen (z.B. Adenome oder multinoduläre Schilddrüse)
  • Minderbegabung (IQ ≤75)/ Autismus
  • Hamartomatöse Darmpolypen
  • Fibrozystische Mastopathie
  • Lipome
  • Fibrome
  • Tumoren oder Fehlbildungen des Urogenital-Traktes (z.B. NierenzellCa)
  • Uterine Fibroide

Eine klinische Diagnose kann gestellt werden, wenn bei einer Person oder in der Familie entweder

  • eine der pathognomonischen „mukokutanen Läsionen“ vorliegt in Kombination mit einem der folgenden Symptome:
       - mindestens sechs faziale Papeln, drei davon Trichilemmome
       - faziale Papeln und orale Papillomatosis
       - orale Papillomatose und akrale Keratose
       - mindestens sechs palmoplantare Keratosen
  • mindestens zwei Hauptkriterien vorliegen
  • mindestens ein Haupt – und drei Nebenkriterien vorliegen
  • mindestens vier Nebenkriterien vorliegen

Die Diagnosesicherung kann erfolgen durch die molekulargenetische Diagnostik im PTEN-Gen (Sequenzierung aller kodierenden Exons und angrenzender intronischer Sequenzen und MLPA-Analyse).
 
 

Molekulargenetische Diagnostik

Heterozygote Mutationen im PTEN-Gen sind mit einem Cowden-Syndrom assoziiert. Nur in einem Teil der Betroffenen (bis maximal 80%) kann eine Mutation im PTEN-Gen nachgewiesen werden. Die Wahrscheinlichkeit eines Mutationsnachweises ist abhängig davon, wie sicher die klinische Verdachtsdiagnose ist, bzw. welche o.g. klinischen Kriterien erfüllt sind. Ein Ausschluss eines Cowden Syndroms kann somit nicht erfolgen, wenn keine Mutation im PTEN-Gen nachgewiesen werden kann.

 

 

Methodik
Mutationsanalyse des PTEN-Gens 
   
Alle kodierenden Exone des PTEN-Gens sowie die flankierenden Bereiche werden mittels Sequenzierung analysiert.
 
Zusätzlich wird eine Analyse zum Nachweis großer genomischer Deletionen und Duplikationen im PTEN-Gen (MLPA, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MRC-Holland)  durchgeführt.
 
Die Mutationsanalyse sollte, wann immer möglich an einer Blutprobe eines betroffenen Familienmitgliedes (sog. Indexpatient/ Indexpatientin) durchgeführt werden.

 

 

 

Material und Versand
  
5 bis 10 ml EDTA-Blut, ungekühlter postalischer Versand in bruchsicherer Verpackung. Im Einzelfall (z. B. bei Neugeborenen) kann die Diagnostik auch aus 1-2 ml EDTA-Blut erfolgen. Nach telefonischer Rücksprache mit der Laborleitung (0511 532 8719) ist gegebenenfalls auch die Untersuchung aus Mundschleimhautabstrichen oder anderen Geweben möglich.
 
Zusätzlich zum Untersuchungsmaterial benötigen wir:

  1. das ausgefüllte und unterschriebene Formular „Auftrag zur molekulargenetischen Diagnostik“
    (Zum Auftragsformular)
  2. sowie einen Laborüberweisungsschein (10) bei Kassenpatienten bzw. eine Angabe zur Kostenübernahme bei Privatpatienten.

 

 Dauer
 
  
 ca. 4 Wochen 

 

 

Beratung
 
   
Gerne bieten wir betroffenen Familien und Ratsuchenden eine genetische Beratung an. Im Rahmen einer genetischen Beratung lassen sich Fragen zur Vererbung, zur Erkrankungswahrscheinlichkeit, zur Bedeutung molekulargenetischer Testergebnisse etc. ausführlich besprechen.
 
Anmeldung zum genetischen Beratungsgespräch am Institut für Humangenetik unter:
0511-532-4529
.
 
Weitere genetische Beratungsstellen finden Sie unter www.gfhev.de/.
 
  

Früherkennungsempfehlungen
  
   

Die hier genannten Empfehlungen richten sich nach den National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines Version 2.2014 bzw. den aktuellen Empfehlungen des deutschen Konsortiums für erblichen Brust- und Eierstockkrebs.
 

Erwachsene allgemein:

  • Ab dem 18. Lebensjahr (oder 5 J. vor entsprechender Ersterkrankung in der Familie, je nachdem welcher Zeitpunkt früher eintritt) jährliche körperliche Untersuchung mit besonderer Berücksichtigung der Schilddrüse.
     
  • Ab dem 18. Lebensjahr (oder 5 J. vor entsprechender Ersterkrankung in der Familie, je nachdem welcher Zeitpunkt früher eintritt) jährliche Schilddrüsen-Ultraschall- und Hautkrebsvorsorge.
     
  • Ab dem 35. Lebensjahr (oder 5 J. vor entsprechender Ersterkrankung in der Familie, je nachdem welcher Zeitpunkt früher eintritt): Darmspiegelungen, die zeitlichen Abstände bezüglich der Wiederholung der Untersuchung sind vom klinischen Befund abhängig.
     
  • Ab dem 40. Lebensjahr: Untersuchung der Nieren im Ein- bis Zweijahres-Rhythmus. 

Frauen:

  • Ab dem 25. Lebensjahr (oder 5 J. vor entsprechender Ersterkrankung in der Familie, je nachdem welcher Zeitpunkt früher eintritt) sollen Frauen regelmäßig monatlich ihre Brust selbst abtasten.
     
  • Vom 30. - 70. Lebensjahr (bzw. 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter an Brustkrebs in der Familie):
      -  einmal im Monat Selbstabtastung der Brust (erste Woche nach Abklingen der Regelblutung)
      -  jährlich klinische Brustabtastung
      -  jährlich Kernspintomografie der Brust (Mamma-MRT) am 7. - 14. Zyklustag
      -  jährlich Ultraschall der Brust (Mamma-Sonografie) nach der MRT-Untersuchung beim Jahrestermin.
     
  • Vom 40. - 70. Lebensjahr:
      -  alle 1 - 2 Jahre (abhängig von den Vorbefunden) Mammografie.

Das intensivierte Brustkrebs-Früherkennungsprogramm endet vor dem 70. Lebensjahr, wenn bereits eine hochgradige Involution des Brustdrüsengewebes stattgefunden hat (ACR1), danach sollten die üblichen Früherkennungsuntersuchungen in Anspruch genommen werden.
 
Außerdem sollen auch aufgrund des erhöhten Risikos speziell für Gebärmutterkörperkrebs jährlich ab dem 30. - 35. Lebensjahr (bzw. 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter an Gebärmutterkörperkrebs in der Familie) ein Ultraschall der Gebärmutter mit Biopsien (Gewebeproben, „Pipelle-Untersuchung“) durchgeführt werden.

 

 

Selbsthilfe 
 

Auf diesen Seiten finden sich z.B. Informationen zur Erkrankung, Hinweise auf Veranstaltungen der Selbsthilfevereinigungen und Ansprechpartner.
 
CoBaLd-Selbsthilfegruppe e. V.

 

 

Ansprechpartner 
 

Dr. med. Bernd Auber
Oberarzt
  
  
  +49 (0)511 532-8719
  +49 (0)511 532-5865  
 
  auber.berndmh-hannover.de