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·  A05: Ballmaier/Welte


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Teilprojekt A05

 

 

Thema:

Die Rolle von TPO und MPL bei angeberonen Störungen der Hamatopoese

Fachgebiet und Arbeitsrichtung:

Hämatologie

Leiter:

Dr. rer. nat. Matthias Ballmaier
Prof. Dr. med. Karl Welte

Dienstanschrift:

Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Telefon:

+49 511 532 9036 und +49 511 532 6710

Telefax:

+49 511 532 9120

Email:

Ballmaier.MatthiasMH-Hannover.de
Welte.Karl.HMH-Hannover.de

Internet:

http://www99.mh-hannover.de/kliniken/paed_haemonko/ag_atp/Atp_pro.htm

 

 

Zusammenfassung

 

 

Die kongenitale amegakaryozytäre Thrombozytopenie (CAMT) beruht auf Mutationen in MPL, dem Gen für den Thrombopoetin (TPO) Rezeptor. Durch Untersuchungen an CAMT Patienten und an Mpl-/--Mäusen konnten wir die Bedeutung von TPO und MPL für die Megakaryozytopoese und für die Entwicklung früher hämatopoetischer Stammzellen zeigen. In der nächsten Antragsperiode sollen offene Fragen zur Pathophysiologie der CAMT und zu den Mechanismen der Wirkung von TPO auf hämatopoetischen Stammzellen geklärt werden.

  •  Weiterführende Untersuchungen zur Pathophysiologie der CAMT
    Die genetischen Variabilität und der Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei CAMT sowie der Bedeutung anderer Gene für die Pathophysiologie der CAMT. Die Bedeutung von MPL-Mutationen für nicht-hämatopoetische Zellen soll durch in vitro Untersuchungen zur Rolle von MPL und TPO im  Knochenmarkstroma und durch in vivo Untersuchungen zur Rolle von MPL beim Engraftment hämatopoetischer Stammzellen geklärt werden. Gleichzeitig werden Untersuchungen zur Bedeutung von MPL im ZNS erfolgen.
  • Untersuchungen zu den Mechanismen der Wirkung von TPO in der frühen Hämatopoese und Definition seiner Zielgene in murinen und humanen hämatopoetischen Stammzellen.
    TPO und MPL haben wichtige und nicht redundante Wirkungen auf hämatopoetischen Stammzellen. Während der Einfluss von TPO auf die transkriptionelle Kontrolle der Megakaryo- und Thrombopoese gut untersucht ist, liegt nur ein sehr unvollständiges Wissen über den Mechanismus der Wirkung auf die frühen hämatopoetischen Zellen vor. Wir wollen Zielgene von TPO mittels Untersuchung der RNA-Expression von hämatopoetischen Stammzellen aus Mpl-/--Maus, Thpo-/--Maus und CAMT-Patienten identifizieren. Außerdem werden wir die Signaltransduktion und die physiologische Regulation der TPO Wirkung in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Expressionsprofile (bei Mpl-/-- Mäusen, Thpo-/--Mäusen und CAMT Patienten) untersuchen.