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·  A10: Holtmann


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Teilprojekt A10

 

 

Thema:

Stabilisierung von Zytokin-mRNAs durch den p38 MAP Kinase Signalweg: Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von beteiligten Proteinen

Fachgebiet und Arbeitsrichtung:

Molekular- u. Zellbiologie, Signaltransduktion

Leiter:

Prof. Dr. rer. nat. Helmut Holtmann

Dienstanschrift:

Institut für Physiologische Chemie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Telefon:

+49 511 532 3384

Telefax:

+49 511 532 2827

Email:

holtmann.helmutMH-Hannover.de

Internet:

http://172.22.55.253/holtmann/start

 

 

Zusammenfassung

Eine wichtige Determinante für die Dauer und Stärke der Expression von Zytokinen und anderen entzündungsrelevanten Proteinen ist die Stabilität ihrer mRNAs. Diese enthalten AUreiche Elemente (AREs), die eine rasche Degradation in unstimulierten Zellen bedingen.

Eigene Vorarbeiten hatten gezeigt, daß die Aktivierung des p38 MAP Kinase/MK2 Signalwegs ARE-haltige mRNAs stabilisiert. siRNA-Experimente aus der laufenden Antragsperiode weisen das ARE-bindende Protein KSRP als essentiell für die rasche Degradation der IL-8 mRNA aus. Das IL-8 ARE weist eine funktionell zweiteilige Struktur auf. Beide von uns charakterisierte Domänen des IL-8 ARE sind an der Bindung von KSRP beteiligt. Die Interaktion von KSRP mit dem ARE und die destabilisierende Wirkung werden durch IL-1 p38 MAP Kinase-abhängig vermindert. Erste Microarray-Daten lassen vermuten, daß die mRNA-destabilisierende Wirkung von KSRP ein wichtiger limitierender Faktor bei der inflammatorischen Genexpression ist. Darüber hinaus interagiert KSRP mit zahlreichen anderen mRNAs, darunter solche ohne AREs. In der nächsten Förderperiode soll die AREabhängige mRNA-Degradation am Modell der IL-8 mRNA weiter geklärt werden. Die Funktionsweise von KSRP hierbei soll analysiert und von weiteren Wirkungen dieses Proteins abgegrenzt werden. Dazu sollen Protein-Interaktionspartnern identifiziert sowie die Interaktion mit AREs und anderen RNA-Zielstrukturen untersucht werden. Durch KSRP regulierte Ziel-RNAs sollen mit Microarray-Analysen identifiziert werden. Damit soll die Bedeutung der destabilisierenden Wirkung und anderer Funktionen von KSRP für die inflammatorische Genexpression geklärt werden.