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·  A12: Eder/Scherr


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Teilprojekt A12

 

 

Thema:

Regulatorische RNAs und Target-Identifizierung bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML)

Fachgebiet und Arbeitsrichtung:

Molekularbiologie, Zellbiologie, Hämatologie und Onkologie

Leiter:

PD Dr. med Matthias Eder
Prof. Dr. phil. nat. Michaela Scherr

Dienstanschrift:

Abteilung für Hämatologie u. Onkologie
Zentrum Innere Medizin
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Telefon:

+49 511 532 9207

Telefax:

+49 511 532 3611

Email:

Eder.MatthiasMH-Hannover.de

M.Scherrt-online.de

Internet:

http://www99.mh-hannover.de/kliniken/haemonko/AK_Scherr/index2.html

 

 

Zusammenfassung

Die Inhibition der BCR-ABL Tyrosinkinase-Aktivität ist heute Standardtherapie der neu diagnostizierten CML. Allerdings ist diese hoch effiziente Therapie nicht kurativ und bedarf wahrscheinlich der lebenslangen Fortführung. Darüber hinaus beenden ca. ein Drittel der Patienten in chronischer Phase innerhalb der ersten 4,5 Jahre die Therapie mit Imatinib aufgrund von Unverträglichkeit oder Resistenzentwicklung. Diese kann unter anderem auf Selektion resistenter BCR-ABL Mutanten, auf autokriner Sekretion von GM-CSF (mit nachfolgender Aktivierung der entsprechenden Signaltransduktion via JAK-2/STAT5) oder weiteren z.T. noch unbekannten Mechanismen beruhen.

Wir haben daher in der letzten Antragsperiode neue therapeutische Zielstrukturen in Zellkulturmodellen und primären CML Zellen mittels lentiviral-vermittelter RNA Interferenz (RNAi) identifiziert (STAT5, SHP-2, Gab2). Inhibition der Expression dieser Gene vermittelt Leukämie-spezifische Effekte und kann mit konventionellen Therapieansätzen einschließlich der Inhibition der BCR-ABL Tyrosinkinase kombiniert werden. Das BCR-ABL Onkoprotein vermittelt darüber hinaus auch Alterationen in der Expression von micro RNAs (miRNA), kleiner endogener RNAs, die die Genexpression auf post-transkriptioneller Ebene regulieren. Hierbei wird insbesondere das miR-17-92 Polycistron BCR-ABL- und c-Myc abhängig in CML CD34+ Zellen in unterschiedlichen Krankheitsstadien differentiell exprimiert. In der beantragten Förderperiode sollen die molekularen Mechanismen, die die BCR-ABL abhängigen Effekte der identifizierten Proteine vermitteln, weiter analysiert werden. Da derzeit keine klinisch einsetzbaren Methoden zur gezielten Induktion stabiler RNAi in Zielzellen verfügbar sind, müssen die jeweils relevanten molekularen Interaktionen der Zielstrukturen identifiziert werden, um diese zukünftig z.B. durch den Einsatz spezifischer „small molecules“ modulieren zu können. Parallel soll die Funktion aberranter miRNA Expression im Kontext von BCR-ABL untersucht, und erstmals mögliche therapeutische Optionen durch Modulation der miRNA-Expression evaluiert werden. Hierzu werden initial Methoden zur Überexpression und Antagonisierung spezifischer miRNAs in primären Zellen weiter entwickelt und in bereits etablierten Zellkulturmodellen analysiert.

Ziel der Arbeiten ist die Charakterisierung molekularer Interaktionen, deren gezielte Modulation leukämiespezifische Effekte zur Optimierung der Pharmakotherapie der CML ermöglicht.