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Projektbereich A


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Projektbereich A: Modulation von Zytokinen und Zytokinrezeptoren

 

Im Projektbereich A sind die Teilprojekte zusammengefasst, welche, aufbauend auf neuen Erkenntnissen zur Regulation der Zytokinproduktion und der Expression ihrer Rezeptoren, innovative, therapeutische Ansätze zur Modulation von Zytokineffekten bearbeiten. Die Teilprojekte beschäftigen sich mit den klinischen Bereichen der Infektion und Entzündung, der Steuerung der Migration von Immunzellen sowie der malignen Proliferation.
Das Komplementsystem mit den Anaphylatoxinen C5a und C3a zusammen mit den zugehörigen Rezeptoren ist bei entzündlichen Prozessen von zentraler Bedeutung. Im Mittelpunkt des Teilprojektes A4 (Klos) stehen Untersuchungen zur Aufklärung der Funktion und Regulation der Anaphylatoxine. Hierbei soll insbesondere die transkriptionelle Regulation des C5a- Rezeptor-like-1 (C5L2) aufgeklärt werden. Weiterhin soll die Funktion der Anaphylatoxinrezeptoren in verschiedenen Tiermodellen untersucht werden.
Das Teilprojekt A5 (Welte/Ballmaier) beschäftigt sich mit der kongenitalen amegakaryozytären Thrombozytopenie (CAMT). Diese beruht im Regelfall auf einer inaktivierten Mutation von MPL, dem Gen für den Thrombopoetin (TPO)-Rezeptor. Nachdem in der letzten Antragsperiode die Bedeutung von TPO und MPL für die Megakaryozytopoese und für die Entwicklung früher hämatopoetischer Stammzellen gezeigt werden konnte, sollen nun Fragen zur Pathophysiologie der CAMT sowie zu den Mechanismen der Wirkung von TPO auf hämatopoetischen Stammzellen geklärt werden. Da CAMT mit einer lebensbedrohlichen aplastischen Anämie einhergeht, sollen im neu aufgenommene Teilprojekt A16 (Modlich/Meyer/Baum) die genetischen und zellbiologischen Voraussetzungen aufgeklärt werden, die für eine intakte Signalübertragung nach genetischer Rekonstitution des MPL-Rezeptors notwendig sind. Diese Untersuchungen werden neue Ansätze für die Behandlung der aplastischen Anämie ermöglichen.
Das Teilprojekt A6 (Wittmann/Werfel) beschäftigt sich mit der Rolle von Zytokinen bei chronisch entzündlichen Hauterkrankungen. Im Rahmen des Projektes sollen insbesondere Untersuchungen zur pro- und antiinflammatorischen Rolle der Zytokine der Interleukin 12- Familie bei Keratinozyten und T-Zellen untersucht werden.
Die Stabilität der mRNA stellt eine wichtige Determinante der Zytokinexpression dar. Diese wird durch die p38-MAP Kinase erhöht, wo hingegen das RNA-bindende Protein KSPR eine raschere Degradation z.B. der Interleukin 8 mRNA, vermittelt. Im Zentrum des Teilprojektes A10 (Holtmann) stehen somit Untersuchungen zur Funktionsweise von KSRP bei der mRNADegratation sowie die genomweite Identifizierung von KSPR-regulierten Genen.
Die Remyelinisierung als Reparaturmechanismus ist bei der multiplen Sklerose nur wenig ausgeprägt und therapeutisch bisher nicht beeinflussbar. Auch die molekularen Mechanismen, die der Remyelinisierung zugrunde liegen, sind bisher nur ansatzweise verstanden. Im Teilprojekt A11 (Stangel) soll daher die Rolle von Glia-Zell exprimierten hemokinrezeptoren bei der Remyelinisierung untersucht werden. Da die Identifizierung funktionell relevanter Chemokinrezeptoren neue therapeutische Strategien bei der Behandlung der multiplen Skerlose ermöglichen würde, sollen zudem therapeutische Ansätze im Tiermodell evaluiert werden.
Das Teilprojekt A12 (Scherr/Eder) beschäftigt sich mit molekularen Mechanismen der Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie. Nachdem in Vorarbeiten neben dem Onkoprotein BCR-ABL weitere Proteine mittels RNA Interferenz (RNAi) identifiziert wurden, deren verminderte Expression die Proliferation primärer CML Zellen spezifisch inhibiert, sollen jetzt die molekularen Interaktionen charakterisiert werden, deren gezielte Modulation eine Optimierung der Pharmakotherapie der CML ermöglichen soll.
Im Teilprojekt A14 (Pabst/Förster) werden Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren vermittelte Signale bei der gerichteten Wanderung von Immunzellen untersucht. Nachdem in der letzten Antragsperiode gezeigt werden konnte, dass S1P-Rezeptoren die Wanderung und
Positionierung von Immunzellen an verschiedenen Stellen kontrollieren, soll jetzt die differenzielle Beteiligung der einzelnen S1P-Rezeptoren an der Regulation verschiedener Migrationsprozesse sowie das therapeutische Potential einer Beeinflussung S1P-Rezeptorabhängiger Signalwege untersucht werden.
Obwohl Interferon-beta (IFNβ) zur Behandlung der multiplen Sklerose angewandt wird, ist der zugrunde liegende Wirkmechanismus derzeit noch wenig verstanden. Daher soll im Teilprojekt A15 (Weiss) der Einfluss des Interferonsystems auf das Tiermodell der multiplen Sklerose, der EAE, untersucht werden. Herzu stehen neu generierte IFNβ- und IFN-Rezeptor defiziente Mäuse zur Verfügung, mit deren Hilfe der Verlauf und auch der Schweregrad der EAE vergleichend untersucht und IFNβ produzierende Zellen im Verlauf der EAE identifiziert werden können.