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Forschungsvorhaben

 

 

Die Arbeitsgruppe von Dr. Markus Gräler beschäftigt sich mit der Rolle von Lipiden und Lipid-Rezeptoren im Immunsystem. In jüngster Zeit haben wir und andere Arbeitsgruppen weltweit herausgefunden, dass ein Sphingolipid-Rezeptor mit der Bezeichung S1P1 den Austritt von T-Lymphozyten aus dem Thymus sowie den Austritt von T- und B-Lymphozyten aus sekundären lymphatischen Organen (SLOs) wie beispielsweise Lymphknoten oder Peyer’schen Platten bewirkt. S1P1 gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die in die Zellmembran eingebunden sind und Signale von außen in das Zellinnere weiterleiten. Sphingosin-1-Phosphat (S1P) bindet spezifisch an den Rezeptor und löst die Signalkaskade aus. Das Immunsuppressivum FTY720 blockiert diesen Prozess, indem der S1P1-Rezeptor auf der Zelloberfläche von Lymphozyten herunterreguliert und internalisiert wird. Wir postulieren ein Modell, bei dem der S1P1-Rezeptor auf der Oberfläche von Lymphozyten und Sphingosin-1-Phosphat, das ein Bestandteil des Blutes ist, ein System bilden, durch das die systemische Verteilung und die Zirkulation von Lymphozyten in primären und sekundären lymphatischen Organen sowie in peripheren Geweben bestimmt und kontrolliert werden. Um dieses Modell zu überprüfen, arbeiten wir mit S1P1 transgenen Mäusen, die den Rezeptor konstitutiv auf T-Lymphozyten exprimieren, sowie mit konditionellen Knockout-Mäusen, mit deren Hilfe das S1P1-Gen selektiv herausgetrennt und damit die Expression des Rezeptors zu bestimmten Zeitpunkten in definierten Zellen unterbunden werden kann. Zudem erforschen wir die Signaltransduktion von S1P1 in Lymphozyten, die eine wesentliche Rolle für die Erkennung und Weiterleitung des Sphingosin-1-Phosphat-Signals spielt. Mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie sind wir seit kurzem auch in der Lage, unterschiedliche Sphingolipide in einer Bandbreite verschiedener biologischer Proben zu identifizieren und zu quantifizieren. Ziel dieser Arbeiten ist es, die Immunabwehr über das System von Sphingosin-1-Phosphat und dem S1P1-Rezeptor kontrollieren zu können und damit einen entscheidenden Beitrag zur Diagnose, Bekämpfung und Behandlung von Immun- und Autoimmunkrankheiten sowie bei der Unterdrückung der Abstoßung von Organtransplantaten zu leisten.

 

                    

 

Modell der Regulation der Lymphozytenzirkulation über S1P/S1P1. S1P in Blut oder Lymphflüssigkeit stimuliert den S1P1-R auf reifen Thymozyten (A) und auf naiven patrollierenden Lymphozyten (B). Stimulierung des S1P1-Rezeptors induziert deren Austritt aus dem Thymus beziehungsweise aus SLOs, was durch FTY720-induzierte Internalisierung des Rezeptors blockiert wird. Das S1P/S1P1 System hält Lymphozyten möglicherweise auch aktiv im Blut, indem es Chemokinsignale aufhebt (C). FTY720 unterbricht die durch das S1P/S1P1 System hervorgerufene Inhibierung lokaler Chemokinsignale durch S1P1-R Internalisierung, wodurch die Einwanderung von Lymphozyten in SLOs beschleunigt wird. Aktivierung von Lymphozyten führt zu einer Herunterregulierung des S1P1-R Transkripts (D). Dies führt dazu, dass aktivierte Lymphozyten nicht mehr auf S1P reagieren und somit deren Austritt aus SLOs unterbunden wird. Der verlängerte Aufenthalt in SLOs könnte wichtig sein für die effiziente Proliferation und Differenzierung. Vermutlich wird der S1P1-R auf ausdifferenzierten Lymphozyten wieder hochreguliert, so dass sie die SLOs verlassen und in entzündete Gewebe eindringen können.

 

 

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