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Zusammenfassung TP 10

 

Interaktionen zwischen Untereinheiten von ClC Kanälen

 

ClC Kanäle sind Dimere mit zwei, von je einer Untereinheit gebildeten Ionenporen. Obwohl die beiden Ionenporen in vielen Aspekten voneinander unabhängig sind, interagieren sie jedoch in bestimmten Prozessen. Der hier vorliegende Antrag hat das Ziel, derartige Wechselwirkungen zwischen den beiden Ionenporen, sowie zwischen porenbildenden Abschnitten und akzessorischen Untereinheiten zu untersuchen. Wir wollen dabei die Bedeutung der Untereinheiteninteraktion für das spannungs- und anionenabhängige Schaltverhalten von ClC-0, ClC-1 und ClC-2 mit einer Kombination aus Molekularbiologie und zellulärer Elektrophysiologie untersuchen. ClC-0, ClC-1 und ClC-2 unterscheiden sich in der Chloridabhängigkeit der Kanalaktivierung, und dieser Unterschied ist die Grundlage ihrer zellulären Funktion. Während ClC-0 und ClC-1 durch extrazelluläre Chloridionen aktiviert wird, öffnet ClC-2 nur während erhöhter intrazellulärer Chloridkonzentrationen und bleibt so lange offen, bis das Chloridumkehrpotential dem Ruhemembranpotential entspricht. Diese Eigenschaften erlauben ClC-0 und ClC-1, eine hohe Ruheleitfähigkeit bei einer niedrigen intrazellulären Chloridkonzentrationen aufrecht zu erhalten, und machen ClC-2 zu einem reinen Chlorideffluxkanal, der die intrazelluläre Chloridkonzentration niedrig hält. Eine akzessorische Untereinheit, Barttin, ist für die funktionelle Expression eines nierenspezifischen Chloridkanals, ClC-Kb, notwendig und modifiziert darüber hinaus die Funktion dieses Kanals. Wir werden die Struktur und Funktion der Interaktion von Barttin mit ClC-Kb durch molekularbiologische, proteinbiochemische, fluoreszenz-mikroskopische und elektrophysiologische Methoden untersuchen. Wir beabsichtigen, die Stöchiometrie und die Stabilität der Bindung, ihre funktionellen Auswirkungen, sowie die dreidimensionale Struktur von Barttin und seiner Bindungspartner zu bestimmen.