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Zusammenfassung TP 6

 

Pharmakologie von "Schrittmacher" (HCN)-Kanälen

 

HCN-Kanäle (HCN: Hyperpolarization-activated and Cyclic Nucleotide-gated) gehören zur Familie der spannungsabhängigen Kationenkanäle. Sie spielen eine herausragende Rolle für die rhythmische Aktivität im Herzen und im Gehirn und sind deshalb sehr attraktive Ziele für pharmakologische Wirkstoffe. Trotzdem sind bisher nur wenige Substanzen bekannt, die die Kanalaktivität verändern. Ein Ziel dieses Teilprojektes besteht darin, systematisch nach Wirkstoffen zu suchen, die diese Kanalklasse beeinflussen können.

Spannungsabhängige Chloridkanäle der CLC-Familie bilden strukturell und funktionell eine andere Klasse von Ionenkanälen. Sie sind beispielsweise an der Regulation der Erregbarkeit von Zellen, an transepithelialen Transportprozessen sowie an der Regulation des zellulären oder endosomalen pH-Wertes und des Zellvolumens beteiligt. Auch für diese Ionenkanalfamilie sind noch ausgesprochen wenige Wirkstoffe bekannt, die die Kanalaktivität verändern.

Wir haben kürzlich ein "Screening"-Verfahren etabliert, das es uns ermöglicht, die Aktivität von HCN-Kanälen fluoreszenzoptisch mit Hilfe spannungsabhängiger Farbstoffe in Mikrotiterplatten nachzuweisen. Mit diesem Verfahren können wir in kurzer Zeit eine Vielzahl potentieller Testsubstanzen auf ihre Wirkung auf HCN-Kanäle untersuchen. Wir möchten dieses Verfahren so weiterentwickeln, dass wir auch spannungsabhängige Chloridkanäle in gleicher Weise untersuchen können. Sollten wir in der Screeningphase einen potentiellen Wirkstoff identifizieren, werden wir mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik die Ergebnisse verifizieren und quantifizieren.

Als Testsubstanzen möchten wir mit Toxinen von Schnecken, Spinnen, Skorpionen und Schlangen beginnen. Weiterhin haben wir vor, auch organische Wirkstoffbibliotheken nach möglichen Kandidaten zu durchmustern.