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Zusammenfassung TP 4

 

Molekulare Grundlagen der Anionenleitfähigkeit neuronaler Glutamattransporter

 

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter in höheren Lebewesen. Nach seiner Freisetzung aus glutaminergen Nervenendigungen wird es durch spezialisierte Transporter, EAAT1 bis EAAT5, zur Beendigung der synaptischen Übertragung aus dem synaptischen Spalt entfernt. EAAT Glutamattransporter transportieren Glutamat gekoppelt an die Bewegung von Na+, K+ und H+ und weisen außerdem einen assoziierten Anionenkanal auf, der als zusätzliche elektrische Leitfähigkeit die neuronale Erregbarkeit moduliert. Wir konnten während der letzten Jahre zeigen, dass EAAT Transporter aus drei Untereinheiten gebildet werden. Während eine Untereinheit für den gekoppelten Glutamattransport ausreicht, wird die Anionenpore vermutlich durch die Interaktion von drei EAAT-Proteinen gebildet. Der hier vorliegende Antrag hat das Ziel, die molekularen Grundlagen der beiden Transportfunktionen von Glutamattransportern weiter zu untersuchen. Wir wollen die Assemblierungsdomäne von bakteriellen und humanen Glutamattransportern identifizieren und ihre Rolle für die Funktion und für die subzelluläre Lokalisierung definieren. Heterotrimere humane Transporter mit definierter Untereinheitenzusammensetzung sollen elektrophysiologisch untersucht werden, um die Rolle von Untereinheiteninteraktionen für den gekoppelten und ungekoppelten Transport zu studieren. Weiterhin sollen FTIR-spektroskopische Experimente an bakteriellen Transportern durchgeführt werden, um auf molekularer Ebene die Wechselwirkung des aufgenommenen Glutamats mit seiner Proteinbindungstasche aufzuklären. Ein neuartiger experimenteller Ansatz soll erlauben, Details der Ionentranslokation durch IR-spektroskopische Techniken in einem elektrogenen Transporter zu beobachten.