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AG Melk - Seneszenz und Transplantatüberleben

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Projekt: "Besseres Transplantatüberleben durch Blockade von Seneszenz-Mechanismen"
"Interference with senescence-dependent mechanisms to improve renal transplant outcome"

Vernarbte Tubuli in der gealterten Niere

Seneszente Tubuluszellen in der Zellkultur

Tubuli nach Aufnahme eines Seneszenz-Inhibitors

In unseren Forschungsarbeiten versuchen wir zu verstehen, warum sich Nieren von älteren Menschen nach einer akuten Schädigung deutlich schlechter erholen als Nieren junger Personen. Hierbei interessiert uns besonders der schnellere Funktionsverlust, der häufig in Nieren von älteren Spendern nach einer Transplantation auftritt. Wir gehen davon aus, dass nach es nach der Transplantation zu einem beschleunigten Alterungsprozesses kommt, von dem durchaus auch Nieren jüngerer Spender betroffen sein können. So ähneln Transplantatnieren oft schon nach kürzester Zeit hinsichtlich ihrer Funktion und ihres feingeweblichen Bildes einer Altersniere. Unter anderem kommt es hierbei zur Schrumpfung der Nierenrinde und zur Ausbildung eines funktionslosen Narbengewebes.

 

Wir konnten zeigen, dass eine wichtige Ursache für diese Beobachtungen die unzureichende Fähigkeit von Zellen ist, sich zu teilen und dadurch zu regenerieren. Neben diesen zellulären Alterungsmechanismen konnten wir auch eine Veränderung im Auftreten bestimmter Eiweißmoleküle nachweisen. Ziel des Projektes ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen genauer zu charakterisieren, um nach Behandlungsmöglichkeiten zu suchen.

 

» Sonderforschungsbereich 738, Teilprojekt C8

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Wissenschaftlicher Hintergrund    

  

Trotz immer besserer immunsuppressiver Therapien ist das Langzeit-Überleben von Nierentransplantaten weiterhin unzureichend. Das Alter des Spenderorgans spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Ein Hauptfaktor für die schlechtere Funktion von älteren Spendernieren ist deren verminderte Fähigkeit auf die im Rahmen der Transplantation auftretenden Stressfaktoren adäquat zu reagieren.

 

Ein bedeutender Mechanismus, der in Zellen zu einer eingeschränkten  Regenerationsfähigkeit führt, ist die sogenannte zelluläre Seneszenz. Zelluläre Seneszenz beschreibt einen Zustand mit irreversiblem Zellzyklusarrest, der in Zellen nach fortgeschrittener Zellteilung oder unter dem Einfluss von pathophysiologischen Stressfaktoren, wie z.B. oxidativem Stress, resultiert. Seneszente Zellen weisen verkürzte Telomere und/oder eine erhöhte Expression des Zellzyklus-Inhibitors p16INK4a auf.

 

In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass zelluläre Seneszenz auch in gesunden Nieren im Alter nachweisbar ist. Auch können Stressfaktoren, die vor und nach der Transplantation auftreten (Ischämie-Reperfusion bei Entnahme und Implantation, Abstoßungs-Reaktionen und Hypertonie), zum vorzeitigen Auftreten von zellulärer Seneszenz in der Niere führen. Hinweise auf akzelerierte Seneszenz fanden wir auch in Transplantaten mit dem chronischer Transplantatdysfunktion.

Ziele des Projektes    

  

Die molekularen Grundlagen der Assoziation von Nierenalterung und Transplantatüberleben sind bislang unzureichend erforscht. Unsere Hypothese ist, dass zelluläre Seneszenz ein entscheidender Pathomechanismus für die bekannte verminderte Regenerationsfähigkeit älterer Spender ist.

 

Ziel des Projektes ist es, die bislang nur unzureichend erforschten Seneszenz-assoziierten Mechanismen besser zu verstehen und Strategien zur Beeinflussung derartiger Mechanismen zu entwickeln, die dann zu einer verbesserten Transplantatfunktion und einem verlängerten Transplantatüberleben des Organs führen.

Forschungsmethoden    

  

Neben verschiedenen molekularbiologischen, proteinchemischen und immunhistochemischen Methoden sowie Zellkulturtechniken, haben wir in diesem Projekt in Kooperation mit dem Zentrum für Medizinische Forschung in Mannheim eine neue Methode zur transkutanen GFR-Messung validiert (PLoS One. 2013; 8:e71519). Diese Methode stellen wir gerne anderen Arbeitsgruppen im Rahmen einer Kooperation zur Verfügung.

 

» zum Zentrum für Medizinische Forschung in Mannheim

» PubMed zum Forschungsverfahren

Projektteam

 

Pädiatrische Forschung ist immer Teamarbeit. Diese Menschen arbeiten gemeinsam an unserem Projekt "Besseres Transplantatüberleben durch Blockade von Seneszenz-Mechanismen".

 

» Arpita Baisantry
» Birgit Berkenkamp
» Sagar Bhayana
» Esther Ermeling
» Roland Schmitt
» Anette Melk

  

Projektpartner

 

» Norbert Gretz
Zentrum für Medizinische Forschung, Medizinische Fakultät, Mannheim

 

» Thomas von Zglinicki,
Chungfang Wang

Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Campus for Ageing and Vitality

 

» Christine S. Falk
Institut für Transplantations-immunologie, IFB-Tx, MHH

  

Projektförderung

 

Dieses Projekt wird von der Deutschen Forschungsgemein-schaft gefördert.

  

Die für das Projekt notwendigen Vorarbeiten wurden durch die Roche Organ Transplantation Research Foundation unterstützt.

 

» zur Webseite der DFG

» zur Webseite der ROTRF

 

Pädiatrisches Forschungszentrum

  

Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber-
und Stoffwechselerkrankungen
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin

  

Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

  

ARBEITSGRUPPE PROF. DR. DR. ANETTE MELK
Interdisziplinäre Experimentelle
Transplantationsmedizin

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