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cCMP-Symposium 2012

 

cCMP und cUMP als mögliche neue Second Messenger

 

Am 2. 10. 2012 veranstaltete das Institut für Pharmakologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) nach 2010 das zweite Symposium zum Thema cCMP und cUMP als mögliche neue Second Messenger.

 

An dem Symposium nahmen ca. 50 Wissenschaftler aus den Bereichen Pharmakologie, Toxikologie, Pharmazeutische Biologie, Biochemie, Physik sowie Medizinische und Organische Chemie teil. Vertreten waren alle Alters- und Erfahrungsstufen vom Medizindoktoranden bis hin zum Nestor der zyklischen Nukleotidforschung in Deutschland, Prof. Günter Schultz aus Berlin. Die Teilnehmer kamen aus Universitätsinstituten sowie der Industrie (Biolog Life Science Institute, Bremen, sowie Bayer Healthcare, Wuppertal). Diese Vielfalt der Erfahrungshorizonte bot eine ideale Voraussetzung zur intensiven und kritischen Diskussion dieses aktuellen Forschungsgebietes.

 

Nachdem Roland Seifert (Hannover) eine Übersicht über cCMP- und cUMP-Generatoren (z. B. die bakteriellen „Adenylyl“zyklasetoxine Ödemfaktor (EF) von Bacillus anthracis und CyaA von Bordetella pertussis sowie Mammalia-Nukleotidylzyklasen wie die lösliche Guanylylzyklase (sGC)) und über den Transport von cCMP und cUMP gegeben hatte, stellte Frank Schwede (Biolog) cCMP-Acetoxymethylester (cCMP-AM), cUMP-AM sowie cCMP-Agarose als neue Werkzeuge vor. Heike Burhenne von der Core Unit Massenspektrometrie und Metabolomics der MHH präsentierte eine Anleitung, wie cCMP und cUMP sehr genau quantifiziert und mit hoher Sicherheit identifiziert werden können und welche methodischen Fallstricke beachtet werden müssen. Ulrike Beckert (Hannover) wies nach, dass die Pseudomonas aeruginosa-„Adenylyl“zyklase ExoY in Wirklichkeit als duale Guanylyl- und Uridylylzyklase agiert, die in Zielzellen Apoptose induziert. Als Effektorproteine für cCMP und cUMP diskutierten Stefan Dove (Regensburg), Friedrich Herberg (Kassel) und Andreas Hammerschmidt (Hannover) die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) sowie Jens Schlossmann (Regensburg) die cGMP-abhängige Proteinkinase (PKG). André Zeug (Hannover) sowie Holger Rehmann (Utrecht) stellten dar, dass der Guaninnukleotidaustauschfaktor Epac cCMP und cUMP mit nur sehr niedriger Affinität bindet, dass aber entsprechend durch Mutagenese verändertes Epac durchaus als Basis zur Herstellung von Fluoreszenzsensoren für cCMP und cUMP dienen könnte. Von Martin Biel (München) wurde nachgewiesen, dass cCMP und cUMP für kardiale HCN-Kanäle partielle Agonisten/Antagonisten sind. Sabine Wolter (Hannover) berichtete über die Induktion von Apoptose in PKA-defizienten S49-Lymphomzellen durch cCMP-AM. Jan Hegermann (Hannover) zeigte anhand elektronenmikroskopischer Bilder spezielle Merkmale dieser Apoptose. Evi Kostenis und Manuel Grundmann (Bonn) stellten holistische Zellaktivierungsmethoden vor, die auch für die Analyse von cCMP- und cUMP-Wirkungen geeignet sind. Durch den Einsatz von PKA- und PKG-Inhibitoren konnte nachgewiesen werden, dass neben diesen Proteinkinasen auch noch andere bisher nicht identifizierte Effektorproteine biologische Wirkungen von cCMP und cUMP vermitteln. Schließlich berichtete Daniel Reinecke (Hannover) über die Verwendung fluoreszierender zyklischer Nukleotide als Substrate für Phosphodiesterasen (PDEs). Eine cCMP-abbauende PDE ist bislang noch nicht identifiziert worden, während cUMP durch die kardial exprimierte PDE3A abgebaut wird. Interessanterweise wurde eine cUMP-abbauende PDE im Herzen bereits in den 1960er Jahren von Earl Sutherland’s Arbeitsgruppe nachgewiesen, aber damals nicht weiterverfolgt.

 

In der abschließenden Diskussion waren sich alle Teilnehmer darin einig, dass es seit dem letzten cCMP/cUMP-Symposium vor zwei Jahren sowohl auf methodischer als auch biologischer Seite erhebliche Fortschritte gegeben hat. Die Kriterien eines Second Messengers (1. Synthese nach Zellstimulation mit einem First Messenger; 2. Auslösung spezifischer Wirkungen an Zellen; 3. Inaktivierungsmechamismen, 4. Nachahmung der Wirkungen durch Zellmembran-permeable Analoga; 5. Nachahmung der Wirkungen durch bakterielle Toxine) sind inzwischen für cCMP und cUMP teilweise erfüllt. In jedem Falle kristallisiert sich eine Ko-Mediatorfunktion von cCMP und cUMP heraus.

 

Es gibt es noch eine Reihe wichtiger offener Fragen, die in den nächsten Jahren geklärt werden müssen. Ein bedeutendes Arbeitsgebiet wird die Optimierung der massenspektrometrischen Analyse von cCMP und cUMP in komplexen biologischen Materialien wie Organen, Serum und Urin sein, da hier aufgrund von Interferenzen mit Matrixbestandteilen ein sicherer Nachweis dieser Nukleotide erschwert wird. Außerdem müssen spezifische Effektorproteine für cCMP und cUMP identifiziert sowie die genauen biochemischen Mechanismen der Synthese und der Elimination von cCMP und cUMP geklärt werden. Die Untersuchung der biologischen Wirkungen von cCMP und cUMP an nativen Organen mit den AM-Prodrugs erfordert sehr hohe Substanzmengen, die derzeit aber noch nicht ohne weiteres synthetisiert werden können. Potentielle therapeutische Bedeutung könnte der Einsatz von cCMP- und cUMP-Analoga bei bestimmten Turmoren haben.

 

Die Teilnehmer äußerten übereinstimmend den Wunsch, im Oktober 2014 ein drittes cCMP/cUMP-Symposium in Hannover abzuhalten.