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DFG KR2320/3-1 - Mechanismen der Rekrutierung von T-Zell-Vorläufern in den Thymus



Maligne Erkrankungen des Blutes wie Leukämien können mit Hilfe einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) erfolgreich behandelt werden. Durch die vorausgehende myeloablative Therapie, die neben den Tumorzellen auch das Immunsystem zerstört, kommt es häufig zu einer lang anhaltenden Phase der Immundefizienz. Während dieser Zeit besteht die Gefahr für den Patienten, an Pilz- und bakteriellen Infektionen oder einer Reaktivierung latenter Viren zu erkranken. Die Dauer der Immundefizienz wird durch die Wiederherstellung des adaptiven Immunsystems, insbesondere der T-Zellen, bestimmt und kann Jahre in Anspruch nehmen. Aus diesem Grunde hängt der Erfolg der HSZT auch wesentlich von einem verbesserten Verständnis des Prozesses der T-Zell-Entwicklung und –Regeneration ab.
Die T-Zell-Entwicklung findet im Thymus statt, ist jedoch abhängig von der regelmäßigen Besiedlung des Thymus durch Vorläuferzellen aus dem Knochenmark. Wir haben in früheren Untersuchungen derartige Vorläuferzellen charakterisiert und gezeigt, dass der Eintritt in den Thymus von zwei Chemokinrezeptoren, CCR7 und CCR9 abhängt. Die Besiedlung des Thymus durch Vorläuferzellen ist ein eng regulierter Prozess, doch die molekularen und zellulären Komponenten dieser Regulation sind bis heute weitgehend unverstanden. In diesem Projekt soll die früheste Phase der T-Zell-Entwicklung auf der Basis eines neuen Mausmodells in Kombination mit zellulärem Barcoding, das die Verfolgung der Nachkommen individueller Vorläuferzellen erlaubt, charakterisiert werden. Die geplanten Experimente erlauben eine direkte Quantifizierung der den Thymus besiedelnden Zellen, eine getrennte Charakterisierung der unmittelbaren Phase der Besiedlung und der darauf folgenden Expansion von Vorläuferzellen, sowie die Identifizierung molekularer und zellulärer Mechanismen, die die Besiedlung des Thymus steuern.
Insgesamt wird dieses Projekt unser Verständnis der frühesten Phase der T-Zell-Entwicklung unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen verbessern und damit mögliche Wege aufzeigen, die T-Zell-Rekonstitution nach einer HSZT zu optimieren.


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