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Die Bedeutung des gamma-delta T-Zell-Rezeptors für die Selektion und für die periphere Diversität von gd T-Zellen.

Neben B-Zellen und alpha-beta T-Zellen stellen die gamma-delta T-Zellen eine dritte Sorte von Lymphozyten, die während ihrer Entwicklung auf klonale Weise ihre Antigen-Rezeptoren rearrangieren. Gegenüber ersteren gelten gamma-delta T-Zellen als vergleichsweise oligoklonal, das heißt sie besitzen in Abhängigkeit ihrer Lokalisation im Gewebe eine geringere Diversität ihrer T-Zell-Rezeptoren (TZR). Ein großes Problem der aktuellen Forschung zu gamma-delta T-Zellen ist, dass die natürlichen Liganden der aus gamma und delta Ketten bestehenden gamma-delta TZR weitgehend unbekannt sind. Wir haben in den vergangenen Jahren festgestellt, dass während der Entstehung von gamma-delta T-Zellen im Thymus eine Qualitätskontrolle des TZR stattfindet. Weiterhin konnten wir zeigen, dass bestimmte gamma-delta T-Zellen bereits im Thymus zu Effektor-T-Zellen differenzieren. Inwieweit hierfür jedoch spezifische TZR-Liganden notwendig sind, ist unklar. Ebenso ist es durchaus nicht gesichert, ob der gamma-delta TZR überhaupt eine Funktion in reifen gamma-delta T-Zellen hat. Vor diesem Hintergrund ist die zentrale Frage dieses Antrags, welchen Einfluss die klonale TZR Sequenz auf die Selektion und Homöostase individueller gamma-delta T-Zellen hat. Diese Frage wollen wir durch umfassende Sequenzanalysen der gamma und delta TZR-Ketten angehen. In Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe konnten wir bereits neuartige Methoden zur Hochdurchsatzsequenzierung von alpha und beta TZR-Ketten etablieren. In diesen wiesen wir eine lokale Anpassung des TZR Repertoires regulatorischer CD4+Foxp3+ T-Zellen an das Vorhandensein limitierten Selbst-Antigens nach. Im vorliegenden Antrag wollen wir unsere bestehenden Methoden zur Hochdurchsatzsequenzierung von Antigen-Rezeptoren auf die Erforschung des gamma-delta TZR Repertoires anwenden. Darüber hinaus soll die Methodik weiterentwickelt werden um auch aus sehr unterschiedlichen Proben gamma-delta TZR Sequenzinformation gewinnen zu können. Eine umfassende Beschreibung des gesamten gamma-delta TZR Repertoires wird es uns ermöglichen, die spezifische Ausformung und Einschränkung des gamma-delta TZR Repertoires während einer potenziellen thymischen Selektion von gamma-delta T-Zellen sowie im Rahmen der Anpassung an Zielorgane zu beschreiben. Dazu werden insbesondere Proben von gamma-delta T-Zell-Populationen verglichen werden, die Rückschlüsse auf den Einfluss von Alterungsprozessen und der kommensalen Mikroflora auf das gamma-delta T-Zell-Repertoire zulassen. Gleichzeitig wollen wir die Null-Hypothese, nämlich dass der gamma-delta TZR für die Funktion und Homöostase reifer gamma-delta T-Zellen keine Rolle spielt, abschließend testen. Dazu sollen neue genetische Mausmodelle untersucht werden, in denen konditionell ein für die Funktion des TZR notwendiges Gen aus reifen gamma-delta T-Zellen entfernt werden kann. Zusammenfassend erwarten wir durch dieses Forschungsprojekt klare Antworten auf die Frage nach der Rolle des gamma-delta TZR.

 


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