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Zentrum für Mukoviszidose

Sprecher des Zentrums:

    

 

 

 

 

Prof. Dr. med. Burkhard Tümmler
 

 

Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie
Klinische Forschergruppe für Molekulare Pathologie der Mukoviszidose

    

Forschungsprojekte:

Bei der Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) handelt es sich um eine monogene Erkrankung, die autosomal-rezessiv vererbt wird. Mutationen im auf dem kurzen Arm des Chromosoms 7q32 lokalisierten Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) - Gen lösen die Erkrankung aus, wenn auf beiden elterlichen Chromosomen krankheitsauslösende Varianten vererbt werden. Mehr als 1500 verschiedene Sequenzvariationen des CFTR-Gens sind derzeit bekannt, wobei die häufigste Störung des CFTR-Gens, die nach der Deletion der Aminosäure Phenylalanin an der Position 508 des CFTR-Gens benannte Mutation F508del-CFTR, auf 70% der CF-Chromosomen der Patienten mit Mukoviszidose vorkommt.
 

Das CFTR-Gen kodiert für einen Salzkanal, der in epithelialen Zellen gebildet wird, die die Oberfläche der meisten Organe wie Lunge und Darm auskleiden. Bei einer CFTR-Dysfunktion ist daher der Salz- und Wasserhaushalt in den CFTR-bildenden Organen geschädigt. Diesen sogenannten Basidefekt verwendet man bei der Diagnose der Mukoviszidose mithilfe des Schweißtests und der elektrophysiologischen Untersuchungen wie die intestinale Kurzschlussstrom-Messung (ICM) sowie die Messung der nasalen Potentialdifferenz (nPD).
 

Am Zentrum für Mukoviszidose werden verschiedene Facetten der Erkrankung erforscht: Die Krankheitsverläufe bei Mukoviszidose sind verschieden und auch bei Patienten mit gleicher Störung im krankheitsauslösenden Mukoviszidosegen nicht immer vergleichbar. Neben äußeren Faktoren, z.B. Therapie, Umwelt und Lebensumständen, haben auch vererbte Faktoren – sogenannte modulierende Gene – einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf. Ein multidisziplinäres Team mit Mitarbeitern aus der Kinderklinik, der Klinik für Pneumologie, der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie und des Zentrums für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH untersuchen derzeit:

  • Genetische Modulatoren bei Mukoviszidose
  • Molekulare Partner im CFTR-Netzwerk
  • Mikroevolution von Pseudomonas aeruginosa in der Mukoviszidoselunge
  • Charakterisierung neuer Virulenzdeterminanten von Pseudomonas aeruginosa
  • Biofilmbildung als Resistenzmechanismus von Pseudomonas aeruginosa

  

 
Auswahl von Therapiestudien seit 2009, die von der Ethikkommission der MHH genehmigt wurden:

  • European Cystic Fibrosis Twin and Sibling Study
  • Functional characterization of the clinical presentation and the basic defect in subjects with cystic fibrosis with rare homozygous CFTR mutation genotypes
  • Expression and function of wild type and F508del CFTR in surgical specimens and biopsies of the intestine
  • Genetic modifiers of long-term survival of subjects with cystic fibrosis and lung transplant recipients
  • Genotype – phenotype associations in epithelial cells and peripheral blood cells
  • Characterization of Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) following lung transplantation Intrapulmonary coagulation in chronic allograft rejection of lung transplants and chronic pulmonary graft-versus-host disease after stem cell transplantation
  • Treatment of benign bronchial airway stenosis in patients after lung transplantation with a biodegradable stent – a prospective observational study
  • A Multicenter, Multinational Open-Label Protocol to Evaluate the Safety and Efficacy of Aerosolized Recombinant Human DNase I (rhDNase) Therapy in Patients with Cystic Fibrosis who have Moderate Lung Disease
  • Randomized, placebo-controlled, double-blind study to investigate the efficacy and safety of a 24-week inhalation treatment with glutathione in cystic fibrosis patients (EudraCT No. 2005-003870-88)
  • VX06-770-101. A Phase 2a, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of VX-770 to Evaluate Safety, Pharmacokinetics, and Biomarkers of CFTR Activity in Cystic Fibroisis (CF) Subjects with Genotype G551D.
  • VX08-809-101. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multiple Dose Study of VX-809 to Evaluate Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of VX-809 in Cystic Fibrosis Subjects Homozygous for the ΔF508-CFTR Gene Mutation
  • VX08-770-102. A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of VX-770 in Subjects with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation
  • Prospective randomized trial to compare a twice daily to a once daily adminstration of the tacrolimus in lung transplanted patients
  • Azithromycin for prevention of Bronchiolitis-obliterans-Syndrome in lung transplant resipients – a randomized placebo-controlled trial
  • A multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Aerosolized ALN-RSV01 plus Standard of Care in Lung Transplant Patients with Respiratory Syncytial Virus (RSV) 
     

Laufende drittmittelgeförderte Forschungsprojekte:
 

  • Etablierung von Referenzzentren hinsichtlich Expertise und Kapazität zur Durchführung der funktionellen CFTR-Analytik: a. MBW; b. CFTR Protein; C. NPD, ICM (Burkhard Tümmler, Mukoviszidose eV)
  • Dissection of Staphylococcus aureus infection from colonization in cystic fibrosis patients; a non-interventional, prospective, longitudinal multicenter study (Sibylle Junge, Mukoviszidose eV)
  • Beschreibung und funktionelle Analyse der beta-Untereinheit des epithelialen Natriumkanals SCNN1B als krankheitsmodi.zierendes Gen bei Patienten mit Mukoviszidose (Frauke Stanke, Fritz-Thyssen Stiftung)
  • Genetische Modulatoren der Mukoviszidose im Gastrointestinaltrakt (Burkhard  Tümmler; DFG, SFB 621, Projekt C7)
  • Kolonisation, Invasion und Persistenz von Pseudomonas aeruginosa im Respirationstrakt (Burkhard Tümmler, DFG, SFB 587, Projekt A9)
  • Die chronischen Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa bei der Mukoviszidose: Mikroevolution des Erregers und genetische Disposition des Wirts (Burkhard Tümmler, DFG, SFB 900, A2)
  • Signaltransduktion von c-di-GMP in Pseudomonas aeruginosa (Susanne Häußler, DFG, SFB900, A3)
  • Sport und CF (Uwe Tegtbur, Sibylle Junge, CF Selbsthilfe)
  • Molecular mechanisms of bicarbonate transport in pancreatic ducts (Ursula Seidler, DFG)
  • Cellular mechanisms of intestinal bicarbonate transport (Ursula Seidler, DFG)
  • Rolle der PDZ-Adaptorproteine der NHERF Familie in der Regulation intestinaler Salztransport und Barrierefunktionen (Ursula Seidler, DFG, SFB 621, C9)
  • Kann das verkürzte CFTR-Protein (Delta F508-CFTR) den epithelialen Bikarbonat Transport erhöhen? Molekulare Mechanismen und therapeutische Implikationen (Ursula Seidler, Mukoviszidose eV)
  • Role of CFTR and the NHERF-PDZ adapter family in the protective action of dopamine of the duodenal mucosa (Anurag Kumar Singh, HiLF MHH)
  • Zinc-finger nuclease – based genetic correction of patient-specific induced pluripotent stem cells for treatment of cystic fibrosis (Ulrich Martin, Tony Cathomen, Mukoviszidose eV)

 

 

Weitere Informationen finden Sie im Bereich "Forschung" der Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergolgie und Neonatologie

 

 

Ausgewählte Publikationen:

  1. Labenski H, Hedtfeld S, Becker T, Tümmler B, Stanke F. Initial interrogation, confirmation and fine-mapping of modifying genes: STAT3, IL1B and IFNGR1 determine cystic fibrosis disease manifestation. Eur J Hum Genet. 2011; doi: 10.1038/ejhg.2011.129.
     
  2. Stanke F, Hedtfeld S, Becker T, Tümmler B. An association study on contrasting cystic fibrosis endophenotypes recognizes KRT8 but not KRT18 as a modifier of cystic fibrosis disease severity and CFTR mediated residual chloride secretion. BMC Medical Genetics 2011;6:12:62.
     
  3. Stanke F, Becker T, Kumar V, Hedtfeld S, Becker C, Cuppens H, Tamm S, Yarden J, Laabs U, Siebert B, Fernandez L, Macek M Jr, Radojkovic D, Ballmann M, Greipel J, Cassiman JJ, Wienker TF, Tümmler B. Genes that determine immunology and inflammation modify the basic defect of impaired ion conductance in cystic fibrosis epithelia. J Med Genet. 2011 ; 48: 24-31.
     
  4. Cramer N, Klockgether J, Wrasman K, Schmidt M, Davenport CF, Tümmler B. Microevolution of the major common Pseudomonas aeruginosa clones C and PA14 in cystic fibrosis lungs. Environ Microbiol. 2011. Apr 14. doi: 10.1111/j.1462-2920.2011.02483.x.
     
  5. Wölbeling F, Munder A, Kerber-Momot T, Neumann D, Hennig C, Hansen G, Tümmler B, Baumann U. Lung function and inflammation during murine Pseudomonas aeruginosa airway infection. Immunobiology. 2011 Feb 22. [Epub ahead of print]

 

weitere Publikationen finden Sie hier.