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Mukosale Toleranz – der Friedenspakt mit Nahrungsmittelantigenen und kommensaler Darmflora

Immuntoleranz stellt sicher, dass das Immunsystem körpereigene Antigene und harmlose Fremdantigene toleriert. Ein Versagen von Toleranz manifestiert sich in  schwerwiegenden chronischen Krankheitsbildern wie Autoimmunerkrankungen, Nahrungsmittelallergien und entzündlichen Darmerkrankungen. Während die zentrale Toleranz von Selbstantigen bereits während der Lymphozytenentwicklung etabliert wird, lernen die Lymphozyten erst nach ihrer Auswanderung in die Peripherie harmlose Fremdantigene zu tolerieren. Unter oraler Toleranz versteht man die lokale und systemische Unterdrückung inflammatorischer Immunantworten gegen harmlose Antigene, die über die orale Route aufgenommen wurden. Ein ähnlicher Mechanismus verhindert überschießende Immunreaktionen gegen die kommensale Darmflora. Etwa jeder zweihundertste Europäer leiden an Zöliakie, ausgelöst durch eine Überempfindlichkeit gegen den Getreidebestandteil Gluten. Ein noch höherer Anteil von Menschen ist in Ländern mit westlichem Lebensstil von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn betroffen, die entstehen, wenn die eigene kommensale Mikroflora nicht toleriert wird.

Bekannt ist, dass FoxP3 exprimierende regulatorische T-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Ausbildung oraler Toleranz spielen. Wir konnten in unserer Arbeitsgruppe wichtige Teilschritte aufklären, die für die Ausbildung und Aufrechterhaltung oraler Toleranz von Bedeutung sind.

  1. Der zellgebundene Transport von Antigen in die Darm-drainierenden mesenterischen Lymphknoten ist für die Induktion oraler Toleranz unerlässlich und die chirurgische Entfernung dieser Lymphknoten unterbindet die Ausbildung oraler Toleranz
  2. In den mesenterischen Lymphknoten kommt es zur Aktivierung von CD4+T-Zellen, die sogenannte „gut-homing“ Moleküle exprimieren, welche ihnen die Einwanderung in die Lamina Propria des Darms ermöglichen. Zusätzlich konvertiert ein hoher Anteil der aktivierten T-Zellen zu FoxP3+ regulatorischen T-Zellen. Das lokale Umfeld der mesenterischen Lymphknoten, insbesondere deren Ausstattung mit dendritischen Zellen und Stromazellen, spielt hierbei eine entscheidende Rolle.
  3. Die in den mesenterischen Lymphknoten generierten regulatorischen T-Zellen müssen in die Lamina Propria des Dünndarms einwandern, damit Toleranz entsteht. In Mäusen, denen die Darm-Homing-Moleküle β7 Integrin oder MAdCAM-1 fehlen, ist die Fähigkeit orale Toleranz auszubilden deutlich eingeschränkt, obwohl die hierfür benötigten regulatorischen T-Zellen in den mesenterischen Lymphknoten in normalem Maße generiert werden.
  4. Die regulatorischen T-Zellen müssen in der Lamina Propria expandieren, damit orale Toleranz etabliert wird. Diese lokale Proliferation wird durch Lamina Propria residente CX3CR1+ Makrophagen über die Produktion von Interleukin-10 angetrieben.

 

Abbildung 1: Das “Multi-step”-Modell oraler Toleranz. 1.) Antigenaufnahme. 2.) CCR7-abhängiger DC-gebundener Antigentransport aus der Lamina Propria in die mesenterischen Lymphknoten (mLN). 3.) Induktion von FoxP3 und der Darm-Homing-Moleküle α4β7 Integrin und Chemokinrezeptort CCR9 in den mLN. 4.) Migration der in den mLN induzierten T-Zellen in die Lamina Propria und 5.) deren lokale Expansion in der Lamina Propria


Die Erforschung intestinaler Toleranz als Basis der Immun-Homöostase im Darm bildet weiterhin einen zentralen Schwerpunkt unserer Forschung.
Zurzeit untersuchen wir im Detail die Rolle von FoxP3-exprimierenden regulatorischen T-Zellen bei der Etablierung oraler Toleranz und den Beitrag von Stromazellen in den Lymphknoten für die Generierung FoxP3+ regulatorischer T-Zellen. Eine zentrale Stellung kommt hierbei dem VitaminA- Metaboliten Retinsäure (RA) zu, der im Zuge der Aktivierung von T-Zellen in den mLN sowohl die Differenzierung naiver T-Zellen zu Treg  als auch die Induktion der Homingfaktoren Chemokinrezeptor CCR9, und Integrin α4β7 unterstützt. Wir werden in vitro und in vivo RA-abhängige und RA-unabhängige Funktionen von Stromazellen in der Lamina Propria und in den mesenterischen Lymphknoten für die Migration und Proliferation regulatorischer T-Zellen und die Produktion von Zytokinen untersuchen. In diesem Rahmen soll auch das microRNA Profil in den Stromazellen mesenterischer und peripherer Lymphknoten vergleichend analysiert und die Funktion von Kandidaten-microRNAs in vivo in Überexpressionstudien adressiert werden.
Wir werden die Unterschiede in der Generierung und Aufrechterhaltung von Toleranz gegenüber Nahrungsantigenen und kommensaler Darmflora weiter ausarbeiten. Es ist irreführend anzunehmen, dass beide Prozesse von denselben Molekülen und Mechanismen gesteuert werden. Tatsächlich deutet der heutige Wissenstand eher darauf hin, dass die Überlappung überraschend gering ist. So spielen beispielsweise das Zytokin Interleukin-10 und der Mustererkennungsrezeptor NOD2, die essentiell für die Toleranz der intestinalen Darmflora sind, bei der oralen Toleranz von Nahrungsproteinen keine oder nur eine untergeordnete Rolle. Toleranz gegenüber der Mikroflora ist zudem lokal beschränkt, während orale Toleranz lokal etabliert wird, dann aber im gesamten Organismus wirkt. Darüber hinaus werden wir uns mit der Rolle der kommensalen Darmflora und der Darm-residenten Makrophagen sowie von Antigenaufnahme und -transport bei oraler Toleranz beschäftigen und diese Fragestellungen in vivo in entsprechenden Mausmodellen adressieren.

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