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Zusammensetzung und Funktion mukosaler Antikörper

(SFB621, Teilprojekt A11)


Tag für Tag werden im intestinalen Immunsystem des Menschen mehrere Gramm Immunglobulin A (IgA) gebildet und ins Darmlumen sekretiert. IgA interagiert mit verschiedenen intestinalen Antigenen, darunter Pathogene und Toxine, aber auch Nahrungsbestandteile und kommensale Darmbakterien. IgA leistet einen wichtigen Beitrag zur Homöostase des Darms, indem es einerseits eine erste Barriere bildet, die den Zutritt ungewollter Pathogene verhindert und darüber hinaus Dichte und Zusammensetzung der kommensalen Mikroflora reguliert.
In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir, wie IgA-produzierende Plasmazellen im Darm generiert werden und durch welche Mechanismen der Plasmazell-Pool reguliert wird.
Dabei stehen zurzeit folgende Fragestellungen im Fokus:

  1. Was beeinflusst Diversität und Stabilität des IgA-Repertoires?
    Die enorme Diversität des IgA-Repertoires kommt durch Ungenauigkeiten bei der Verknüpfung der an der Antigen-Erkennung beteiligten V-, D- und J-Ketten des IgA-Moleküls (junctional diversity) und die anschließende Affinitätsreifung durch somatische Hypermutationen zustande. Mithilfe einer Hochdurchsatz-Sequenzierungs-Studie konnten wir zeigen, dass sich der intestinale Plasmazell-Pool in Mäusen aus zwei Komponenten zusammensetzt: einer oligiklonalen Komponente, bestehend aus wenigen hoch-expandierten Klonen und einer polyklonalen Komponente, die viele verschiedene Klone in jeweils geringerer Frequenz umfasst. Beide Komponenten sind auch in T-Zell-defizienten und keimfrei gehaltenen Mäusen vorhanden, wobei der Anteil niedrig-frequenter Sequenzen geringer ist als in Mäusen mit normaler Darmflora. Die IgA-Repertoires von gleich alten und unter gleichen Bedingungen gehaltenen Tieren zeigen eine erstaunlich geringe Überlappung, was zumindest teilweise auf die individuellen Repertoires von Darmkommensalen zurückzuführen ist. Ausgehend von der Beschreibung der steady-state Situation werden wir dieses Gleichgewicht Im Folgenden gezielt stören. Hierzu werden wir die kommensale Darmflora transient durch Antibiose dezimieren, IgA-produzierende Plasmazellen depletieren und milde Infektionen mit niedrig virulenten Erregern durchführen. Um den Effekt dieser Interventionen zu beurteilen, nehmen wir zu verschiedenen Zeitpunkten Darmbiopsien ein- und desselben Tieres und analysieren Verschiebungen im IgA-Repertoire mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung.
  2. Was ist die Lebenserwartung intestinaler Plasmazellen?
    Lange Zeit wurde postuliert, dass IgA produzierende Plasmazellen im Vergleich zu Plasmazellen in anderen Körperregionen extrem kurzlebig sind. Es ist eine Besonderheit des Darms, dass auch im steady-state, d.h. in nicht immunisierten oder infizierten Mäusen, kontinuierlich Plasmazellen generiert werden, die das Potential haben in den Darm einzuwandern. Im Einklang hiermit sind in Peyer´schen Platten und mesenterischen Lymphknoten (mLN) von Mäusen mit normaler intestinaler Mikroflora, nicht jedoch in keimfrei gehaltenen Mäusen, konstitutiv Keimzentren vorhanden. Die hohe Rate neugebildeter in den Darm einwandernder Plasmazellen vermag die im Durchschnitt geringe Überlebenszeit von Plasmazellen im Darm zu erklären, bedeutet jedoch im Umkehrschluss nicht, dass Plasmazellen im Darm per se kurzlebig sind. Vielmehr scheint ihre Überlebenszeit im Darm von der Anzahl und Verfügbarkeit von Überlebensnischen abhängig zu sein. Diese Fragen nach der Lebenszeit intestinaler Plasmazellen ist für die translationale Forschung von hoher Relevanz, da die Entwicklung effektiver mukosaler Impfstoffe nicht zuletzt von einem besseren Verständnis der Faktoren abhängt, die das Überleben von Plasmazellen im Darm regulieren.
  3. Welchen Beitrag leisten isolated lymphoid follicles zum intestinalen Plasmazellpool?
    IgA produzierende Plasmazellen im Darm können in den Peyer´schen Platten und isolated lymphoid follicles des Dünndarms und in den Darm drainierenden mesenterischen Lymphknoten  generiert werden.
    Bislang ist nur unzureichend verstanden, inwieweit sich die in den unterschiedlichen Kompartimenten induzierten IgA-Antworten in ihrer Qualität oder im Hinblick auf die Antigene, die die Immunantwort auslösen, unterscheiden. In diesem Zusammenhang soll vor allem gezeigt werden, welche Rolle T-Zellen bei der Generierung der IgA-Antwort in den unterschiedlichen Kompartimenten spielen.

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