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Induktion von allospezifischen, regulatorischen T-Zellen

IFB-HiLF In-vitro Induktion von allospezifischen, regulatorischen T-Zellen zur Verhinderung einer Graft-versus-Host Erkrankung nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation im Mausmodell

 

Projektleiter: Dr. C. Könecke, Dr. I. Prinz, Prof. Dr. R. Förster

 

Regulatorische T Zellen (Treg) sind potente Modulatoren der immunologischen Toleranz. Sie können eine Immunantwort gegenüber Fremdantigenen unterdrücken (Bluestone JA 2005). FoxP3 ist ein Transkriptionsfaktor, der nur in Treg aktiv wird und diese Zellen dadurch auszeichnet. Es gibt sog. natürliche Treg (nTreg), die konstituiv FoxP3 exprimieren und sog. induzierbare Treg (iTreg), die unter Umgebungseinflüssen FoxP3 exprimieren (Bluestone JA 2005). Der adoptive Transfer von nTreg in den Empfänger kann im HSZT-Mausmodell eine letale GvHD verhindern, ohne gleichzeitig den GvL-Effekt zu schmälern (Edinger M 2003) . Ein Konzept, welches zurzeit in klinischen Phase 1 Studien überprüft wird (Edinger et al., unpublished data).

Die Verhinderung einer letalen GvHD mittels induzierten Treg konnte bisher nicht gezeigt werden. Die in-vitro Generierung von iTreg aus CD4+ T Zellen ist eine etablierte Methodik (Yamazaki S 2006; Benson MJ 2007)). Die Vorteile von induzierten gegenüber natürlichen Treg wären: 1.) iTreg Zellen supprimieren allogen-spezifisch im Gegensatz zu der globalen supprimierenden Wirkung von nTreg. 2.) Die Frequenz von CD4+ T Zellen im z.B. peripheren Blut ist wesentlich höher ist als die der nTreg. Das käme einer klinischen Anwendung entegegen.

Unserer Arbeitsgruppe gelang die in vitro Generierung von allogenspezifischen induzierten Treg aus CD4+ T Zellen. Die stabile in vitro Generierung von iTreg ist eine erst kürzlich zur Verfügung stehende Methodik. Zur Identifizierung von Treg Zellen steht uns eine FoxP3-Reportermaus zur Verfügung, die bei FoxP3 Expression zeitgleich GFP exprimiert. Eine Identifizierung von Treg über GFP-Fluoreszenz ist somit über FACS einfach möglich. CD4+GFP- T Zellen werden 5 Tage unter dem Einfluss von TGFb, Interleukin-2 (IL-2), Retinsäure (RA) und allogenen Knochenmark-DCs in Kultur genommen. Unter diesen Kulturbedingungen entstehen induzierte Treg Zellen (àCD4+GFP+). Die Induktionsfrequenz liegt bei etwa 30% Treg Zellen aus CD4+ T Zellen.

Unsere Hypothese, dass es mittels allospezifischen, induzierten Treg gelingt, eine letale GvHD zu verhindern bestätigte sich nicht. Die Expression von FoxP3 war stabil bei iTregs in syngenen, jedoch nicht in allogenen (bestrahlten und lymphopenen) Empfängertieren (Koenecke C 2010).

Aufgrund dieser Beobachtung scheinen sich iTregs mit den bestehenden Techniken nicht zur klinischen Anwendung zu eignen. Der Phänotyp dieser Zellen erscheint sehr fragil und es ist nicht ausgeschlossen, dass potential alloreaktive Effektorzellen entstehen.

Als weitere Schritte in diesem Projekt versuchen wir Faktoren zur Stabilisierung von iTregs zu identfizieren. Des Weiteren arbeiten wir an den Suppressionsmechanismen von Tregs im Rahmen einer GvHD.

 

 

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