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B7: Sparwasser


SFB900

Chronische Infektionen:

Mikrobielle Persistenz und ihre Kontrolle


Teilprojekt B7

 

Thema:

Mechanismen der Toleranz und Immunität in der mykobakteriellen Infektion

 

Fachgebiete und Arbeitsrichtung:

Bakteriologie / Immunologie

Leiter/in:

Prof. Dr. Tim Sparwasser

Dienstanschrift:

Institut für Infektionsimmunologie
Twincore - Zentrum für experimentelle und
klinische Infektionsforschung Hannover
Feodor-Lynen-Str. 7-9
30625 Hannover

Telefon:

+49 511 220027 201

Telefax:

+49 511 220027 148

Email:

Sparwasser.OfficeMH-Hannover.De

Internet:

http://www.twincore.de/index.php?id=40

 

 

Zusammenfassung:

 

 

 

Die Tuberkulose (Tb) ist eine chronisch-persistierende Infektion, bei der sich der Erreger, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), den vielseitigen Abwehrmaßnahmen selbst eines intakten Immunsystems entziehen kann. Da Dendritische Zellen (DCs) als Hauptmediatoren der adaptiven Immunantwort gelten und sowohl Immunität als auch Toleranz induzieren, könnte die Erkennung von Mykobakterien durch DCs über sog. Mustererkennungsmoleküle (z.B. Toll-like-Rezeptoren, TLRs; Lektine) in der Frühphase der Infektion den entscheidenden Mechanismus für die Entstehung von Toleranz bzw. Immunität darstellen. Verschiedene Subpopulationen von DCs exprimieren unterschiedliche Mustererkennungsmoleküle und es ist ungeklärt, welche DCs in vivo z.B. über die Expansion oder Induktion von regulatorischen T Zellen (Tregs) Toleranz bzw. protektive T Helfer (Th)1 Antworten induzieren. Die Rolle von TLRs und Lektinen wie DC-SIGN („Dendritic Cell-Specific ICAM-3 Grabbing Non-integrin” = CD209) in der Erkennung von Mykobakterien wird derzeit kontrovers diskutiert. Im vorliegenden Projektvorhaben soll im Mausmodell in der mykobakteriellen Infektion (BCG) untersucht werden, welche Auswirkung die DC- bzw. Makrophagen-spezifische TLR-Defizienz auf die Immunantwort besitzt, und wie die Anwesenheit von DC-SIGN TLR Signalwege inhibiert bzw. Immunantworten beeinflusst. Für diese Experimente werden neue, im Labor hergestellte, humanisierte (DC-SIGN: hSIGN Linie) und konditional Gen-defiziente Mäuse eingesetzt. Mit den im Labor generierten BAC (bacterial artificial chromosome) transgenen Reporterlinien (DEREG Maus) sollen insbesondere die sog. induzierten Tregs untersucht werden. Diese Versuche sollen Aufschluss darüber erbringen, wie die erworbene Immunität gegenüber der Tuberkulose gesteigert und gleichzeitig die Induktion von Toleranz vermieden werden kann. Ein interessanter Ansatz zur Verbesserung von Th1 Immunität und zur Kontrolle chronisch-persistenter Infektionen könnte das gezielte Antigen-„Targeting“ von DC Subpopulationen über C-Typ Lektine sein.