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B6: Josenhans


SFB900

Chronische Infektionen:

Mikrobielle Persistenz und ihre Kontrolle


Teilprojekt B6

 

Thema:

Mechanismen der Modulation der angeborenen Immunantwort durch Helicobacter-Spezies

 

Fachgebiete und Arbeitsrichtung:

Medizinische Mikrobiologie, Infektionsimmunologie

Leiter/in:

Prof. Dr. rer. nat. Christine Josenhans

Dienstanschrift:

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Telefon:

+49 511 532 4348

Telefax:

+49 511 532 4355

Email:

Josenhans.ChristineMH-Hannover.De

Internet:

http://www.mh-hannover.de/4776.html

 

 

Zusammenfassung:

 

Helicobacter pylori gehört zu den wenigen chronischen bakteriellen Krankheitserregern des Menschen, die lebenslang im Wirt persistieren, und tritt ungefähr in 50% der Weltbevölkerung auf. Weitere verwandte Helicobacter ssp., die chronisch den Gastrointestinaltrakt von Mensch und Maus infizieren und ebenfalls zum Teil mit Karzinogenese assoziiert sind, sind H. hepaticus, H. mustelae, H. bilis, H. fennelliae und H. cinaedi. Die Unterdrückung und Modulation von Immunantworten, insbesondere der angeborenen Immunantwort, sind wesentliche Faktoren zur Etablierung und Aufrechterhaltung einer persistenten Infektion. Diese Störfaktoren tragen vermutlich auch wesentlich zur Subversion der immunologischen Homöostase an mukosalen Oberflächen und zur Entstehung von entzündlichen chronischen Erkrankungen (z.T. auch mit der Folge maligner Entartungen) bei (1). Mechanismen der Immunmodulation durch diese sehr gut wirtsangepassten Bakterien sind jedoch noch unvollständig verstanden. Aus diesen Beweggründen stehen unterschiedliche Mechanismen der inhibitorischen und modulierenden Wirkung von Helicobacter-Spezies (primär H. pylori) auf die zelluläre Signaltransduktion und die Wirtsimmunantwort in vitro und in vivo im Vordergrund dieses Projekts. Ziel dieser Untersuchungen wird vor allem sein, die spezifische Wirkung von modulierenden Faktoren dieser Bakterien auf die angeborene Immunantwort mukosaler Epithelzellen des Wirts besser zu verstehen. Erkenntnisse zur Bedeutung immunmodulierender Effekte sind der Schlüssel zum Verständnis des chronischen Infektionsprozesses und der Persistenz. Die Ergebnisse sind daher auch unabdingbar für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze und wirksamer Impfstoffe.

 

Dazu wollen wir die Rolle von Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR5, TLR4 u.a.) sowie NOD-ähnlichen-Rezeptoren für Persistenz und Immunantwort während der chronischen Helicobacter-Infektion in vitro und in vivo, aufbauend auf den Vorarbeiten, weiter untersuchen. Zusätzlich soll die Rolle von Glykosylierungsprozessen von Komponenten der bakteriellen Zellhülle (z.B. Flagellenproteinen und Lipopolysacchariden) für die Interaktion mit dem angeborenen Immunsystem humaner Zellen genauer definiert werden. Ebenfalls planen wir, bakterielle Faktoren, in erster Linie neue Effektoren von H. pylori, die Ubiquitin-abhängige Signalwege der Wirtszelle stören, zu identifizieren und charakterisieren. Hauptansatzpunkte für das experimentelle Vorgehen werden dabei Folgende sein: i) biochemische und zellbiologische Untersuchungen in intestinalen Epithelzellen und antigenpräsentierenden Zellen, um die Rolle bakterieller Effektoren und ihrer zellulären Rezeptoren oder Zielmoleküle auf zelluläre Signaltransduktionsvorgänge zu untersuchen; ii) molekulargenetische Untersuchungen zur Biosynthese immunmodulierender Faktoren der bakteriellen Zellhülle, verbunden mit Expression und weiterer Charakterisierung ihrer Interaktionen und Wirkungen; iii) Infektionsexperimente im Modell des Mongolischen Gerbils und der Maus zur Bedeutung immunsuppressiver- oder evasiver Faktoren in vivo für die Persistenz und Virulenz. Weiterhin soll ein genomischer vergleichender Ansatz verwendet werden, um speziesübergreifend immunmodulierende Faktoren der Gattung Helicobacter zu definieren.