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B5: Cornberg


SFB900

Chronische Infektionen:

Mikrobielle Persistenz und ihre Kontrolle


Teilprojekt B5

 

Thema:

Evolution des Hepatitis-C-Virus (HCV)-spezifischen T-Zellrezeptor-Repertoires im Kontext heterologer Immunität: Bedeutung für den Verlauf der akuten HCV-Infektion und für die HCV-Impfstoffentwicklung

Fachgebiete und Arbeitsrichtung:

Immunologie

Leiter/in:

Dr. med. Markus Cornberg

Dienstanschrift:

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Telefon:

+49 511 532 6821

Telefax:

+49 511 532 6820

Email:

Cornberg.MarkusMH-Hannover.De

Internet:

http://www.mh-hannover.de/ag-wedemeyer.html

 

 

Zusammenfassung:

 

 

Neben viralen und genetischen Faktoren spielt vor allem das immunologische Gedächtnis eine zentrale Rolle für den natürlichen Verlauf einer Virusinfektion. Jeder Mensch hat während seines Lebens zahlreiche Infektionen durchgemacht, die das immunologische Gedächtnis beeinflussen. Kreuzreaktive Gedächtniszellen, entstanden aufgrund vorangegangener anderer Infektionen, können bei einer akuten Virusinfektion expandieren und einen wesentlichen Beitrag der virusspezifischen Immunantwort ausmachen. Dieses Konzept wird „Heterologe Immunität“ genannt. Die Proliferation kreuzreaktiver T-Zellen kann den klinischen Verlauf der Infektion beeinflussen, indem diese T-Zellen einerseits zur Protektion gegen das heterologe Virus, aber andererseits auch zu einer verstärkten Immunpathologie beitragen können. Ferner können sie auch die Evolution des gesamten T-Zellrezeptorrepertoires (TZR-R) beeinflussen. Für ein immundominantes HLA-A2-restringiertes HCV-spezifisches Epitop (NS31073) ist bekannt, dass dieses auch von Influenza A Virus-spezifischen CD8+ T-Zellen erkannt werden kann. Aber auch die intravirale Kreuzreaktivität, bedingt durch die Nukleotidvariabilität zwischen verschiedenen HCV-Genoytpen, kann im Fall einer Reinfektion mit HCV einen bedeutenden Einfluss haben.

Ziel dieses Projektes ist es zu ermitteln, ob die Evolution des TZR-R inter- und intraviraler kreuzreaktiver HCV-spezifischer T-Zellen den natürlichen Verlauf einer akuten HCV-Infektion beeinflussen kann, und welche Bedeutung dies für die Entwicklung eines HCV-Impfstoffes haben könnte. Erstes Ziel ist die genaue Charakterisierung des TZR-R kreuzreaktiver HCV-spezifischer Immunantworten am Beispiel des immundominanten HCV-Epitops NS31073 und die systematische Analyse der Variabilität der HCV-spezifischen Immunantwort. Klonalität und Aminosäuremotive in der hypervariablen CDR3-Region der TZR-Vbeta-Kette sollen analysiert werden. Ein weiteres Ziel ist die Beantwortung der Frage, ob das TZR-R mit einem Zytokinexpressionsmuster, der Avidität des TZR oder mit der Funktionalität HCV-spezifischer Zellen assoziiert ist. Gibt es z.B. TZR-R V-beta-CDR3 Motive, die mit einem bestimmten Zytokinprofil oder sogar mit einer Anergie der T-Zelle oder mit einer Escapemutation des Virus assoziiert sind? In einer Kooperation mit TP A5(Wedemeyer/Wölk) soll weiterhin geklärt werden, wie die Entstehung und die Entwicklung von Subvarianten („minor variants“) des HCV die  Evolution des TZR-R beeinflussen. Die Ergebnisse des Projektes können grundlegende Bedeutung für die Weiterentwicklung peptidbasierter Impfungen sowie für die Entwicklung neuer Immuntherapien haben. Daher sollen analoge Untersuchungen mit Proben von gesunden Probanden durchgeführt werden, die prophylaktisch mit dem Peptidimpfstoff IC-41 geimpft wurden, welcher als ein Bestandteil das Epitop NS31073 beinhaltet.