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B2: Hauser / Cicin-Sain


SFB900

Chronische Infektionen:

Mikrobielle Persistenz und ihre Kontrolle


Teilprojekt B2

 

Thema:

Kontrolle der chronischen MCMV-Infektion durch Interferone

 

Fachgebiete und Arbeitsrichtung:

Med. Mikrobiologie, Virologie, Immunologie

Leiter/in:

Dr. Hansjörg Hauser

Dr. Luka Cicin-Sain

Dienstanschrift:

Abt. Genregulation und Differenzierung & Abt. Vakzinologie u. angewandte Mikrobiologie
Helmholtz-Zentrum f. Infektionsforschung
Inhoffenstr. 7
38124 Braunschweig

Telefon:

+49 531 6181 5000 (Hauser)

+49 531 6181 4616 (Cicin-Sain)

Telefax:

+49 531 6181 5002 (Hauser)

nicht verfügbar (Cicin-Sain)

Email:

Hansjoerg.Hauserhelmholtz-hzi.de

Luka.Cicin-Sainhelmholtz-hzi.de

Internet:

http://www.helmholtz-hzi.de/Genregulation-und-Differenzierung/ (Hauser)

kommt noch (Cicin-Sain)

 

 

Zusammenfassung:

 

Zu einer ernsten, lebensbedrohlichen Erkrankung durch eine Cytomegalovirus (CMV)-Infektion kann es in immunkompromittierten Individuen kommen, wobei vielfältige pathologische Befunde auftreten. Deshalb ist ein Verständnis viraler und zellulärer Mechanismen, die zur Kontrolle der Latenz und Reaktivierung führen, wichtig. Typ I Interferone spielen eine ausschlaggebende Rolle für die Kontrolle des Virus während der Erstinfektion. Ihre Rolle bei der Kontrolle von Latenz und Reaktivierung bleibt unklar, was bisher grundsätzlich auf die mangelnde Verfügbarkeit von Untersuchungsmethoden zurückzuführen ist. Die chronische Form der Infektion und Pathogenese des humanen Cytomegalovirus (HCMV) kann im Mausmodell durch das orthologe MCMV untersucht werden.

Dass Typ I Interferone auch in der chronischen Phase der Virusinfektion bedeutsam sein können, ergibt sich aus der Tatsache, dass das Virus einerseits eine IFN-Produktion auslöst und dies zu einer Hemmung der Virusvermehrung führen kann, andererseits effiziente Mechanismen evolviert hat, das IFN-System zu blockieren. Es ist zu vermuten, dass diese Evasionsmechanismen auch während der chronischen Phase für die Virusvermehrung wichtig sind. In bisherigen Arbeiten wurde eine wichtige Funktion von NK- und T-Zellen für die Virus-Eliminierung beschrieben, die Rolle und Wirkmechanismen der Typ I Interferone sind jedoch unzureichend untersucht. IFN könnte entweder direkt antiviral oder indirekt über die Aktvierung von Effektorzellen, wahrscheinlich aber über beide Mechanismen an der Kontrolle der Virusaktivierung beteiligt sein.

In diesem Teilprojekt soll die Rolle der Typ I Interferone mithilfe neuentwickelter genetischer Ansätze und bildgebender Methoden untersucht werden. Es werden dazu konditionale Deletionen des Typ I IFN Rezeptors (IFNAR) sowie diverse IFN- und Infektionsreportermäuse eingesetzt. Diese werden komplementiert durch MCMV-Mutanten und korrespondierende Virus-Reporter. Parallel dazu wird ein in vitro Zellkultursystem aufgebaut, in dem MCMV in konditional immortalisierten, leberspezifischen sinoisidalen Endothelzellen latent vorliegt. Von diesem Zelltyp wurde kürzlich gezeigt, dass er an der Reaktivierung des latenten Virus in vivo beteiligt ist. Mit diesen Methoden soll zunächst eine Beteiligung der Typ I Interferone an der Kontrolle der Latenz nachgewiesen werden. In weiteren Schritten sollen die IFN-produzierenden Zellen sowie die Zielzellen der Interferone untersucht werden. Sollte keine IFN-Induktion oder -Wirkung nachgewiesen werden, muss von einer effektiven Suppression durch das Virus ausgegangen werden, welche im Folgenden untersucht wird.