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Forschungsbericht 2008

Forschungbericht 2008

Die Forschung der Abteilung für Nephrologie beschäftigt sich mit fünf großen Themengebieten:
• Akute und chronische Nierenerkrankungen
• Nierentransplantation
• Hypertonie
• Regeneration von Nieren- und Gefäßerkrankungen durch Stammzellen
• Neue Verfahren der Nierenersatztherapie
Auf dem Gebiet der akuten und chronischen Nierenerkrankungen werden insbesondere die diabetische Nephropathie und andere Erkrankungen mit Proteinurie, wie die fokale Glomerulosklerose, untersucht. Das Hauptinteresse bei diesen Erkrankungen richtet sich auf die molekularen und zellulären Mechanismen der glomerulären Barriere und auf die Funktion von Endothelzellen und Podozyten.
Die Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen betreut, zusammen mit den chirurgischen Partnern, mehr als 1600 nierentransplantierte Patienten. In den letzten Jahren ist das weltweit größte Protokollbiopsieprogramm in der Nierentransplantation aufgebaut worden. Im Rahmen dieses Programms stehen insbesondere die molekularen und zellulären Mechanismen der frühen Nierenschädigung durch Ischämie, die immunologische Reaktion der Niere auf diese Schäden sowie die chronischen Auswirkungen im Vordergrund der Forschung.
Die Diagnostik und Therapie der Hypertonie sind seit langem ein Forschungsschwerpunkt der Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen. Es stehen in dieser Forschungsrichtung die Endothelzelle und ihre Funktionsstörungen bei chronischen und akuten Gefäßveränderungen im Mittelpunkt. In den letzten Jahren ist außerdem ein Studienzentrum für klinische Studien auf dem Gebiet der Hypertonie und ihrer Organschäden aufgebaut worden.
Ein neues Forschungsgebiet (und insgesamt ein Schwerpunkt der MHH-Forschung) sind die Regeneration von Nieren- und Gefäßerkrankungen durch Stammzellen. Die Abteilung hat hier einen Schwerpunkt bei der Untersuchung der Neubildung von Nephronen sowie bei der Analyse von Progenitorzellen aufgebaut. Die Abteilung für Nieren- und Hochdruckerkrankungen führt jährlich mehr als 5000 Dialyseverfahren durch. In der Forschung werden neue Verfahren der Nierenersatztherapie entwickelt. Auf diesem Gebiet sind die molekularen Schäden bei der Peritonealdialyse sowie die Wirkung des akuten Nierenversagens auf andere Organe, wie Lunge und Gehirn, der Schwerpunkt der Untersuchungen. Alle diese Untersuchungen werden sowohl in der experimentellen Laborforschung, an Tiermodellen sowie in klinischen Studien an Patienten vorgenommen. Die Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen verfügt für diese Arbeiten über mehr als zehn Forschungslabors. Es besteht eine intensive Zusammenarbeit mit der Phenos GmbH mit ihren Plattformen für Mausphysiologie und einem großen Tierstall für transgene Mäuse.

 

Forschungsprojekte

Arbeitsgrupper Dumler

Molecular signaling and functional relevance of the urokinase (uPA/urokinase receptor (uPAR) system The research of the group focuses on molecular mechanisms of vascular diseases, such as atherosclerosis, restenosis, transplant rejections and nephropathies, and aims at novel therapeutic strategies. We try to understand what happens in the vessel wall at the site of vascular injury, how cells respond to injury, how different cell types (monocytes, endothelial cells, smooth muscle cells, fibroblasts) communicate with each other upon vessel repair and what are the underlying molecular mechanisms. Our special longstanding research interest is addressed the multifunctional urokinase (uPA)/urokinase receptor (uPAR) system, whose important functional role in vascular remodeling has been demonstrated by a large volume of biological, genetic, and clinical evidence. uPA is an unusual molecule of a dual function, which switches from the proteolytic enzyme to signal-inducing ligand depending on the environmental challenges. It’s specific receptor uPAR, by becoming a part of functional units with other molecules, orchestrates signaling pathways underlying cell functions, such as cell adhesion, migration, proliferation and apoptosis. This property of the uPA/uPAR system enables its active participation in wound healing and vascular remodeling. Moreover, uPAR regulates remodeling-related inflammatory responses and serves for mobilization and homing of stem cells to the site of injury. We aim at the elucidation of molecular mechanisms underlying the multifunctional aspects of the uPA/uPAR system in these processes with a special interest for signal transduction and intercellular communications.
Projektleitung: Dummler, Inna (Prof.Dr.rer.nat.)

 

Arbeitsgruppe Güler (Cellular and molecular mechanisms of I/R injury in transplantation)

Der Ischämie Reperfusionsschaden (IR Schaden) führt über eine Minderperfusion der Niere zum akuten Nierenversagen und triggert außerdem die akute und chronische Nierentransplantat-Abstossung. Wir untersuchen in präklinischen Modellen molekulare Mechanismen, die den IR Schaden vermitteln und entwickeln neue therapeutische Strategien zur Reduktion bzw. Vermeidung des IR Schadens. Die Versuchsergebnisse sind die Basis für die Planung klinischer Studien zur Behandlung des akuten Nierenversagens. Außerdem untersuchen wir mit Hilfe gut charakterisierter Mausmodelle den Einfluss einzelner Gene auf den Verlauf der akuten und chronischen Nierentransplantat-Abstoßung. Ein Fokus unserer Arbeit liegt derzeit auf der Analyse der Rolle einzelner Proteinkinase C Isoformen bei der Vermittlung transplantationsrelevanter molekularer Mechanismen wie z.B. Radikal-generierung, Apoptose, Adhäsion und Inflammation. Auch hier ist das langfristige Ziel therapeutische Strategien zur Verbesserung des Nierentransplantat-Überlebens zu entwickeln.
Projektleitung: Güler, Faikah (Prof. Dr. med.)

 

Arbeitsgruppe Gwinner (Chronische Transplantatdysfunktion)

Nierentransplantate haben derzeit eine durchschnittliche Funktionsdauer von etwa 12 Jahren. In den meisten Fällen ist die begrenzte Funktionsdauer durch einen kontinuierlichen Funktionsverlust bedingt. Morphologische Korrelate dieses Funktionsverlustes sind chronische Veränderungen an den Gefäßen und vernarbende Prozesse im Tubulointerstitium mit Atrophie und Verlust funktionierender Nephrone. Sowohl immunologische als auch nicht- immunologische Faktoren wurden als Ursachen dieser Veränderungen identifiziert, jedoch sind Wertigkeit und gegenseitige Abhängigkeit dieser Faktoren, die patho-physiologischen Grundlagen und Interventionsmöglichkeiten nur unzureichend charakterisiert. In der Arbeitsgruppe werden schwerpunktmäßig nicht-immunologische Faktoren der chronischen Transplantatdysfunktion untersucht. Teilbereiche des Projektes sind die Kalzifizierung im Tubulointerstitium, die akute Tubulusschädigung und der Einfluss von Infektionen auf das Nierentransplantat in Relation zu den chronischen Veränderungen. Die Untersuchungen schließen Analysen von Nierenbiopsaten, Blut und Urin ein. Neben der Untersuchung von Einzelfaktoren an diesen Materialien mittels klassischer Technologien (Immunhistologie, PCR, ELISA) werden auch Strategien der Massenanalyse von Peptiden und RNA verfolgt. Die Analysen werden im engen Kontext zu klinischen Faktoren durchgeführt, die in der Protokollbiopsiedatenbank zur Verfügung stehen.
Projektleitung: Gwinner, Wilfried (Prof. Dr. med.)

 

Arbeitsgrupper Haubitz (Cellular Mechanisms of Vasculitis)

Das Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Diagnose, Therapie und Pathogenese von Vaskulitiden und SLE. Da die Vaskulitis gewissermaßen ein Model für eine am Endothel ablaufende Entzündungsreaktion mit Destruktion ist, interessieren wir uns darüber hinaus für Endothelzellschädigung im Allgemeinen und die Folgen (Arteriosklerosemodell). Hierbei spielen Zell-Zell-Kontakt, Cross-Talk zwischen den Zellen und Störung von Zellinteraktion eine wichtige Rolle. Eine geschädigte Endothelzelle kann ihrer Partnerzelle nicht mehr die richtigen Signale geben, woraus eine Fehlfunktion der Partnerzelle resultiert. Ferner untersuchen wir die Beteiligung des Endothels an der Clearance von zirkulierenden apoptotischen und nekrotischen Zellen sowie Zellbestandteilen. Eine gesteigerte Apoptose bzw. eine gestörte Clearance spielen in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen eine wesentliche Rolle.
Projektleitung: Haubitz, Marion (Prof. Dr. med.)

 

Arbeitsgruppe Leitges (Regulation of PKC)

Die AG beschäftigt sich mit der Rolle der Proteinkinase C in der Zellfunktion und bei der Pathogenese von Erkrankungen. Die PKC ist mit ihren verschieden Isoformen ein wichtiges Signaltransduktionsystem, deren Störungen bei einer Reihe von Erkrankungen beteiligt sind. Um diese Mechanismen genauer zu analysieren und daraus neue therapeutische Strategien zu entwickeln, hat die AG in den letzten Jahren verschieden gendefiziente Tiermodelle der PKC–Isoformen hergestellt. Insbesondere gewebespezifische und induzierbare Tiermodelle sind der Schwerpunkt der AG. Diese Tvon Erkrankungen. Die PKC ist mit ihren verschieden Isoformen ein wichtiges Signaltransduktionsystem, deren Störungen bei einer Reihe von Erkrankungen beteiligt sind. Um diese Mechanismen genauer zu analysieren und daraus neue therapeutische Strategien zu entwickeln, hat die AG in den letzten Jahren verschieden gendefiziente Tiermodelle der PKC–Isoformen hergestellt. Insbesondere gewebe-spezifische und induzierbare Tiermodelle sind der Schwerpunkt der AG. Diese Tiermodelle werden verschiedenen Krankheitsmodellen ausgesetzt und entsprechend analysiert.
Projektleitung: Leitges, Michael (PD Dr.rer.nat.)

 

Arbeitsgruppe Schmitt (Molecular Mechanisms of Aging and Fibrosis)

Die Nieren alter Patienten sind nicht nur signifikant anfälliger für die Entwicklung eines akuten Nie- renversagens, sondern regenerieren auch deutlich schlechter als die Nieren jüngerer Patienten. Über die pathophysiologischen Grundlagen dieser Veränderungen ist bisher sehr wenig bekannt. Wir interessieren uns für die molekularen Mechanismen, die den alters-bedingten Veränderungen zu Grunde liegen. Dabei zielt unsere primäre Fragestellung auf die gestörte epitheliale Reparaturfunktion, die sich in alten Mäusen nach akutem Tubulusschaden beobachten lässt. Diese äußert sich maßgeblich in einer fehlenden Proliferationsbereitschaft überlebender Epithelzellen und einer erhöhten Fibrose- Tendenz. Unser Ziel ist es neue Kandidatenmoleküle und Signalwege zu identifizieren, die für diese Dysregulation verantwortlich sind. Letztlich sollen unsere Untersuchungen eine Basis schaffen, auf der neue therapeutische Strategien entwickelt werden können, die eine Anpassung an die spezifischen Charakteristika der Altersniere ermöglichen.
Projektleitung: Schmitt, Roland (Dr.med.)

 

Arbeitsgruppe Wagner (Diabetic Cells in Vasculitis)

Schwerpunkt des Projekts ist die Untersuchung der Wirkung von Glukokortikoiden auf periphere
dendritische Zellen in der Riesenzellarteriitis. Die Riesenzellarteriitis ist eine granulomatöse Vaskulitis der mittleren und großen Arterien, deren Ätiologie bisher ungeklärt ist. Sie ist die am häufigsten auftretende Vaskulitis. Da die dendritische Zelle die krankheitsrelevante antigenpräsentierende Zelle in der Riesenzellarteriitis darstellt, ist es von größter Bedeutung, sie im Hinblick auf ihre Reaktion auf verschiedene Immunsuppressiva zu untersuchen. Dendritische Zellen sind in erhöhter Anzahl in der Wand der Temporalarterie von neu diagnostizierten und noch nicht therapierten Patienten mit Riesenzellarteriitis vorhanden. Die Glukokortikoidtherapie führt zu einer schnellen, zeitabhängigen Normalisierung der gewebständigen dendritischen Zellen. In Folgestudien soll die Wirkung von Glukokortikoiden auf dendritische Zellen im peripheren Blut von Patienten mit Riesenzellarteriitis untersucht werden. Zunächst sollen die peripheren dendritischen Zellen vor und nach Glukokortikoid- therapie auf genetische „Fingerprints“ untersucht werden. Im Rahmen einer Genanalyse soll ermittelt werden, ob es für die Riesenzellarteriitis krankheitsrelevante genetische Polymorphismen gibt, die zur Frühdiagnostik und prognostischen Therapiestratifizierung genutzt werden können. Zudem soll ermittelt werden, welche Signaltransduktionswege in vivo und in vitro durch Glukokortikoide reguliert werden und somit für die immunsuppressive Wirkung verantwortlich sind. Diese Daten sollen langfristig helfen, Therapien mit optimierter Wirkweise entwickeln zu können. Die Auswirkungen der TNFalpha Blockade auf C. pneumoniae-infizierte dendritische Zellen in vitro und in vivo. Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) ist ein Hauptverursacher der interstitiellen Pneumonie. Es wird diskutiert, dass dieses - zur Persistenz neigende - intrazelluläre Bakterium möglicherweise auch an der Pathogenese der Arteriosklerose und anderen Gefäßerkrankungen beteiligt ist. Unserer Arbeitsgruppe gelang es, C. pneumoniae in dendritischen Zellen in der Wand der Temporalarterie von Patienten mit Riesenzellarteriitis nachzuweisen. Mit C. pneumoniae infizierte dendritische Zellen produzieren ab dem zweiten Tag nach der. Bei der Abwehr bakterieller Alpha-Infektion deutliche Mengen TNF Infektionen spielt TNF eine wesentliche Rolle. Patienten mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen werden bereits mit -blockierenden Substanzen therapiert. Unter der Therapie mit Alpha-TNF -Blockern wurde das vermehrte Auftreten von verschiedenen Alpha-TNF bakteriellen Infektionen beobachtet. Aus eigenen in vitro Studien ist bereits bekannt, dass die Infektiosität von C. pneumoniae in -Blockern TNFalpha Blockade auf C. pneumoniae-infizierte dendritische Zellen in vitro und in vivo. Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) ist ein Hauptverursacher der interstitiellen Pneumonie. Es wird diskutiert, dass dieses - zur Persistenz neigende - intrazelluläre Bakterium möglicherweise auch an der Pathogenese der Arteriosklerose und anderen Gefäßerkrankungen beteiligt ist. Unserer Arbeitsgruppe gelang es, C. pneumoniae in dendritischen Zellen in der Wand er Temporalarterie von Patienten mit Riesenzellarteriitis nachzuweisen. Mit C. pneumoniae infizierte dendritische Zellen produzieren ab dem zweiten Tag nach der. Bei der Abwehr bakterieller Alpha-Infektion deutliche Mengen TNF Infektionen spielt TNF eine wesentliche Rolle. Patienten mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen werden bereits mit -blockierenden Substanzen therapiert. Unter der Therapie mit Alpha-TNF -Blockern wurde das vermehrte Auftreten von verschiedenen Alpha-TNF bakteriellen Infektionen beobachtet. Aus eigenen in vitro Studien ist bereits bekannt, dass die Infektiosität von C. pneumoniae in -Blockern zunimmt und Alpha-dendritischen Zellen unter dem Einfluss von TNF die Reifung der dendritischen Zellen beeinträchtigt ist. Ziel zukünftiger Arbeiten ist es, die Wirkung verschiedener -blockierenden Substanzen auf die Infektion mit C. pneumoniae in Alpha-TNF vivo zu untersuchen. Mit Hilfe eines bereits etablierten Mausmodells -Blockade eine Auswirkung auf die Alpha soll untersucht werden, ob die TNF Rekrutierung der am Entzündungsprozess beteiligten Zellen hat oder möglicherweise an einer Reaktivierung der Chlamydien beteiligt ist.
Projektleitung: Wagner, Annette (PD Dr.med.)

 

Arbeitsgruppe Schiffer (Role of Podocytes in Renal Disease and Transplantation)

Schwerpunkt 1: Signaltransduktion in Podozyten. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit Signalransduktionskaskaden, die in der Anfangs- und Progressionsphase des Podozytenverlustes eine Rolle spielen. Wir untersuchen diverse Zytokine und deren Crosstalk im Zusammenhang mit Apoptoseinduktion, messen die zelluläre Antwort die zur Initiations-und Exekutionsphase von Apoptose in Podozyten führen und untersuchen die zellulären „Survivalantworten“ die diese Effekte neutralisieren. In diesem Zusammenhang untersuchen wir den Einfluss der Protein Kinase C in Podozyten sowie die Adapter-moleküle CD2AP, CIN85 und p14. Hierzu untersuchen wir verschiedene Mausmodelle mit kompletter oder podozytenspezifischer Defizienz. Schwerpunkt 2: Fibrose. Wir beschäftigen uns mit dem Einfluss der Protein Kinase C in Fibrosemodellen und untersuchen in diesem Zusammenhang die Signalkaskade des Transforming Growth Factors beta (TGF-b). Hierbei interessieren uns insbesondere auch Cofaktoren der TGF-b Aktivierung wie z. B. Leptin und IGFBPs. Als klassisches TGF-b-Aktivierungsmodell benutzen wir das Modell der unilateralen Ureterobstruktion (UUO). Schwerpunkt 3: Urindiagnostik. Wir nutzen die klassische Urinanalytik in der Differentialdiagnostik renaler Erkrankungen und haben verschiedene Assays etabliert um über die gewöhnliche Sedimentdiagnostik hinaus neue Parameter glomerulärer und tubulärer Erkrankungen zu identifizieren. Dazu gehört die Quantifizierung Podocalyxin-positiver, lebender Zellen aus dem Patientenurin und die Bestimmung des tubulären Stressmarkers KIM-1 sowie diverser weiterer Marker. Schwerpunkt 4: Neue Proteinurie-Screeningmodelle. Wir haben im Rahmen von Forschungsaufenthalten am MDIBL, Maine und in Kollaboration mit der Harvard Medical School ein neues in vivo Screeningmodell für Proteinurie im Zebrafisch entwickelt. Mit dessen Hilfe können wir durch Morpholino-Knockdown, bzw. mRNA-Überexpression innerhalb kurzer Zeit neue Gene identifizieren die für die funktionelle Integrität des Glomerulus relevant sind.
Projektleitung: Schiffer, Mario (PD Dr. med.)

 

Arbeitsgruppe Haller (Endothelial dysfunction in renal and vascular disease)

Das Forschungsprojekt beschäftigt sich mit den molekularen und zellulären Mechanismen der Gefäßfunktion bei Nieren- und Hochdruckerkrankungen. Im Mittelpunkt des Interesses steht die Interaktion des Endothels mit den Bestandteilen der Gefäßwand (glatte Gefäßmuskelzellen, Perizyten, Matrixproteine) sowie den die Gefäßwand umgebenden Zellen. Dabei spielt insbesondere die Interaktion des Endothels mit dem umgebenden Gewebe in der Mikrozirkulation eine wichtige Rolle. Die grundlegende Hypothese der Arbeitsgruppe ist, dass die Risikofaktoren des strömenden Blutes über ihren Kontakt mit dem Endothel zu einer Veränderung des perivaskulären Milieus führen und damit den Untergang von Gefäßen (Rarefizierung), interstitielle Fibrose und Organdysfunktion begünstigen. Bei diesen Fragestellungen konzentriert sich die Arbeit vor allem auf die intrazelluläre Signaltranskription. Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit den intrazellulären Mechanismen, welche durch extrazelluläre Moleküle reguliert werden. Von den vielfältigen Signaltranskriptionssystemen wird insbesondere das Calcium/Proteinkinase C-System erforscht. Dieses System besteht aus einer Reihe von interessanten Isoformen (PKC-Isoformen). Es werden hierbei verschiedene Tiermodelle (Knockout-Mäuse, Zebrafische) eingesetzt. Daneben wird auch avanciertes Imaging (GFP-Fusionsproteine etc.) verwendet. Die wichtigen pathophysiologischen Gebiete der Arbeitsgruppe sind der Diabetes Mellitus und die Hypertonie. In den letzten Jahren sind grundlegende Erkenntnisse auf dem Gebiet der molekularen zellulären Mechanismen der diabetischen Nephropathie sowie des Gefäßwandumbaus bei Hypertonie erforscht worden. Von besonderer Bedeutung für die Arbeitsgruppe ist die Umsetzung der Befunde in die Klinik. Es werden deshalb Untersuchungen mit PKC-Inhibitoren bei den oben beschriebenen Krankheitsbildern durchgeführt.
Projektleitung: Haller, Hermann (Prof. Dr. med.)