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Forschungsbericht 2009

Forschungsberichte 2008 , 2009 , 2010 , 2011 , 2012 , 2013 , 2014 , 2015 , 2016


I  Forschungsprofil der Abteilung


Das wissenschaftliche Interesse des Instituts gilt den molekularen Funktionsprinzipien, die es Motorproteinen erlaubt, unter Verbrauch von ATP Kräfte und Bewegungen zu erzeugen. Mit diesen motilen Kräften sind Motorproteine für praktisch alle Formen von Bewegungen in der belebten Welt verantwortlich. Beispiele sind die verschiedensten Formen der Fortbewegung von Zellen und Organismen, Formänderungen von Zellen sowie intrazelluläre Transportprozesse. Diesen vielfältigen Funktionen entsprechend haben sich drei große Familien von Motorproteinen entwickelt, die Myosine, die mit Aktinfilamenten interagieren, sowie die Kinesine und Dyneine, die Kräfte und Bewegungen im Zusammenspiel mit Mikrotubuli erzeugen. Motorproteine agieren entweder als individuelle Moleküle, wie z.B. bei intrazellulären Transportprozessen, oder sie sind in komplexen Strukturen wie Myofibrillen

oder Flagellen organisiert.


 

Die Bedeutung der Motorproteine ist besonders an der Vielzahl von Erkrankungen zu erkennen, die auf Veränderungen in Motorproteinen oder in modulierenden Proteinen zurückzuführen sind. Familiäre Hypertrophische Kardiomyopathie, Tumormetastasierung, degenerative Erkrankungen der Motoneurone oder die Alzheimer-Demenz sind Beispiele solcher Erkrankungen.


Ziel unserer Forschungsprojekte ist einerseits zur Aufklärung der molekularen Funktionsprinzipien der Motorproteine beizutragen. Zum anderen wollen wir aufklären, wie Mutationen in Motorproteinen, z.B. in der Motordomäne des kardialen Myosins, über veränderte Funktion zu o.g. Krankheitsbildern, z.B. der familiären hypertrophischen Kardiomyopathie führen können. Darüber hinaus geben die primären funktionellen Auswirkungen solcher Mutationen Hinweise auf die funktionelle Bedeutung einzelner Strukturelemente der Motorproteine. Durch gezielte Veränderung dieser Strukturelemente und Expression der Konstrukte in geeigneten nicht-muskulären Systemen, z.B. E. coli, Dictyostelium discoideum oder Insektenzellen, kann die funktionelle Relevanz der einzelnen Strukturelemente systematisch aufgeklärt werden. Andererseits können aus den primären funktionellen Auswirkungen angeborener Mutationen Ansatzpunkte für korrigierende pharmakologische Beeinflussung der primären Funktionsstörungen und des resultierenden Krankheitsbildes identifiziert werden. Die Erforschung funktioneller Auswirkungen kleinmolekularer Modulatoren auf die verschiedenen Motorproteine sind ein weiterer Schritt zur gezielten pharmakologischen Beeinflussung gestörter motiler Funktionen.


Diesen Zielen entsprechend ist im Institut ein breites Spektrum experimenteller Ansätze etabliert. Diese reichen von isolierten, nativen Kardiomyozyten und vereinfachten zellulären Systemen wie Muskelfasern oder isolierte Herzmuskelzellen, deren Membranen für direkten Zugang zu den kontraktilen Proteinen mittels Detergenzien entfernt werden, über in vitro Assays aus isolierten Proteinen bis hin zu Einzelmolekülassays, um am individuellen Molekül Kräfte und Schrittdistanzen zu messen und über Fluoreszenzsignale mit der Bindung bzw. Abdissoziation einzelner Substrat- und Produkt-Moleküle zu korrelieren. Damit können auch nichtmuskuläre Myosine, Kinesine und Dyneine sowie in diese Proteine gezielt eingeführte Veränderungen nach Expression und Aufreinigung funktionell charakterisiert werden.




II  Forschungsprojekte


 

FHC-assoziierte Mutationen im Konverter der Myosinkopfdomäne erlauben Einblick in das molekulare Grundprinzip der Erzeugung motiler Kräfte.


Zum Grundprinzip der Erzeugung motiler Kräfte war bereits 1957 von AF Huxley folgende Hypothese formuliert worden: Unter isometrischen Bedingungen, also bei stationären Aktin und Myosinfilamenten, kann eine Konformationsänderung in den Myosinkopfdomänen keine Filamentverschiebung induzieren. Vielmehr sollten die Myosinkopfdomänen durch die Konformationsänderung elastisch verformt werden. Die resultierenden elastischen Rückstellkräfte der einzelnen Myosinköpfe addieren sich in diesem Konzept zur von außen messbaren Muskelkraft. Erst bei Filamentverschiebung, angetrieben durch die aktive Muskelkraft, wie beispielsweise beim Anheben eines Gegenstandes, nimmt die elastische Verformung der einzelnen Myosinköpfe mit der Filamentverschiebung ab. Erreicht die Filamentverschiebung das Ausmaß der Konformationsänderung, ist die elastische Verformung aufgehoben und der Beitrag zur Gesamtmuskelkraft des entsprechenden Myosinkopfes erlischt. Überschreitet schließlich die Filamentverschiebung das Ausmaß der Konformationsänderung, erfährt der angedockte Myosinkopf eine elastische "Kompression" und wirkt der weiteren Filamentverschiebung entgegen. Solch eine umgekehrte elastische Verformung (Kompression) sollte dann das katalytische Zentrum des Myosinkopfes so beeinflussen, dass das Hydrolyseprodukt ADP destabilisiert wird und aus dem katalytischen Zentrum abdissoziiert. Bei physiologischen ATP-Konzentrationen sollte dann praktisch unmittelbar durch Binden einen ATP-Moleküls in das aktive Zentrum das Andocken des Myosinkopfes an das Aktinfilament durchbrochen werden, d.h. der Myosinkopf dissoziiert vom Aktinfilament ab und eine mögliche elastische Kompression wird aufgehoben.


Dieses Konzept beinhaltet mehrere grundlegende Hypothesen:


(1) Muskelkraft resultiert aus Konformationsänderungen in der Myosinkopfdomäne, die an den Umsatz von ATP zu ADP und Pi gekoppelt sind.


(2) Diese Konformationsänderungen führen bei stationären Aktin- und Myosinfilamenten zu elastischer Verformung der am Aktinfilament angedockten Myosinkopfdomäne. Die resultierenden elastischen Rückstellkräfte der einzelnen Myosinkopfdomänen addieren sich unter isometrischen Bedingungen (stationäre Aktin- und Myosinfilamente) zur 'makroskopischen' Muskelkraft. Sind die von außen auf einen Muskel wirkenden Kräfte kleiner als die von den Myosinköpfen erzeugten elastischen Rückstellkräfte, werden Aktin und Myosinfilamente gegeneinander verschoben (Verkürzung eines Muskels) und die elastische Verformung des einzelnen Myosinkopfes nimmt mit der Filamentverschiebung ab.


(3) Die Höhe der von einem einzelnen Myosinkopf erzeugten elastischen Rückstellkraft ist einerseits proportional der Amplitude der Konformationsänderungen, andererseits abhängig vom Widerstand der Myosinkopfdomäne gegen eine elastische Verformung (Steifheit des Myosinkopfes).


(4) Eine Änderung der elastischen Verformung, insbesondere die Umkehr zu elastischer Kompression, soll das aktive Zentrum so beeinflussen, dass der Austausch von ADP gegen ein neues ATP-Molekül massiv beschleunigt wird (verformungsabhängiger Nukleotidaustausch)


In der Vergangenheit konnte der erste Punkt, Konformationsänderungen des Myosinkopfes, röntgenkristallographisch direkt demonstriert werden. Dies ist in Abb. 1 illustriert. Die kristallographisch ermittelte Struktur einer Myosinkopfdomäne (Abb. 1A oben) zeigte drei wesentliche Abschnitte: einmal die langgestreckte "Bindungsdomäne der leichten Ketten" mit ihrer zentralen, langen α-Helix, eine mehr globuläre "katalytischen Domäne" mit aktivem Zentrum und Aktinbindungsflächen, schließlich eine kleinere Domäne, den sog. "Konverter", über den die Bindungsdomäne der leichten Ketten in der katalytischen Domäne verankert ist (herausvergrößert in Abb. 1A unten). Die Röntgenkristallographie zeigte weiterhin, dass abhängig vom Nukleotid im aktiven Zentrum die Bindungsdomäne der leichten Ketten unterschiedliche Orientierung zur katalytischen Domäne einnehmen kann. Dies ist in Abb. 1B (rechts) dargestellt (vereinfachtes Schema in Abb. 1B, links). Eine entsprechende Umorientierung der "Bindungsdomäne der leichten Ketten" im Verlauf der Hydrolyse von ATP kann eine Verschiebung der Aktin- gegen die Myosinfilamente von ca. 10nm induzieren (s. Abb. 1B). Entsprechend wird die Bindungsdomäne der leichten Ketten auch als "Hebelarm" bezeichnet, da diese Domäne die Umorientierung des Konverters im Verlauf der ATP-Hydrolyse einem Hebelmechanismus entsprechend vergrößert. Aufgrund der langgestreckten Form des Hebelarmes wurde außerdem vermutet, dass hier die postulierte elastische Verformung des Myosinkopfes erfolgt, sodass bei Konformationsänderungen aber stationären Aktin- und Myosinfilamenten der Endpunkt des Hebelarms seine Lage nicht verändert, statt dessen der Hebelarm elastisch "verbogen" wird.



Abb. 1 (A) Oben, röntgenkristallographisch ermittelte Struktur der Myosinkopfdomäne mit katalytischer Domäne, Konverter und Bindungsdomäne der leichten Ketten. Unten, Konverterbereich vergrößert mit Lokalisation der drei untersuchten, FHC-assoziierten Punktmutationen im Konverter.<br>Abb.1 (B) Rechte Seite, aus röntgenkristallographischen Untersuchungen von Aktinfilament und Myosinkopfdomäne rekonstruierte Umlagerung des Hebelarms bei der Spaltung von ATP in ADP und Pi im aktiven Zentrum der katalytischen Domäne. Linke Seite, Schema zum Ausmaß der Filamentverschiebung aufgrund einer solchen Umlagerung des Hebelarmes bei frei verschiebbaren Aktin- und Myosinfilamenten.

Röntgenstrukturanalytische Untersuchungen an Muskelfasern zeigten jedoch, dass zumindest ein wesentlicher Teil der Konformationsänderung in der Myosinkopfdomäne zu elastischer Dehnung von Aktin- und Myosinfilamenten führen. D.h. selbst bei stationären Enden von Aktin- und Myosinfilament (konstante Muskellänge) können sich die Verankerungsstellen des Myosinkopfes an Aktin- und Myosinfilament durch elastische Dehnung dieser Filamente bei Umlagerung der Myosinkopfdomänen verlagern. Damit stellte sich die Frage, ob die Konformationsänderung in der Kopfdomäne überhaupt noch zu einer elastischen Verformung der Myosinkopfdomäne selbst führt. Außerdem war zu klären, welches Element der Myosinkopfdomäne gegebenenfalls elastisch verformt wird, und wie elastische Verformung den ADP/ATP Austausch im aktiven Zentrum des Myosinkopfes beeinflussen kann.


Wir sind diese Frage durch die Untersuchung funktioneller Auswirkungen von Mutationen in der Myosinkopfdomäne nachgegangen. Wir benutzten dazu Mutationen, die bei Patienten mit familiärer hypertrophischer Kardiomyopathie (FHC) identifiziert worden waren. Drei Punktmutationen an unterschiedlichen Positionen des Konverters (R719, R723 und I736; s. Abb. 1A) erlaubten uns direkten Einblick in diese grundlegenden Fragen.


(1) Die Mutantionen R719W und R723G zeigten einen Anstieg der Fasersteifheit (vgl. Abb. 2A für R719W) und der aktiven Muskelkraft. Dies zeigt zum einen, dass zumindest ein Teil der elastischen Verformung tatsächlich im Myosinkopf selbst liegen muss. Ohne solche elastische Verformung, d.h. wäre die Kopfdomäne ein 'rigid-body', dann könnte eine Veränderung in der Kopfdomäne die Steifheit des Gesamtsystems nicht weiter ansteigen lassen, allenfalls eine Reduktion verursachen, falls die Rigidität der Kopfdomäne durch die Mutation reduziert wäre. Zum zweiten zeigt die erhöhte Steifheit des Gesamtsystems, dass die elastische Verformung des Myosinkopfes überwiegend im Konverter (und nicht im Hebelarm) gelegen sein muss. Auch hier gilt, ein Anstieg der Steifheit kann nur dann erfolgen, wenn ein Element, das schon im wildtyp-Protein elastisch verformt wird, durch die Mutation weniger leicht verformbar wird.


(2) Weitere Analysen zeigten, dass etwa 2/3 der Gesamtamplitude der Strukturumlagerungen zu elastischer Verformung in der Myosinkopfdomäne (Konverter) führt, das restliche Drittel zu elastischer Dehnung der Aktin- und Myosinfilamente. Dabei zeigte sich eine deutlich größere elastische Verformung des Einzelkopfes als in der Literatur in früheren Untersuchungen abgeleitet worden war.



Abb. 2 (A) Erhöhung der gemessenen Steifheit von Fasern des M. soleus mit Mutation 719 im Vergleich zu Kontrollfasern. Anteil des Myosins mit Mutation 719 am Gesamtmyosin in Patientenfasern im Mittel 54%. Gezeigt sind Steifheit im Rigor und unter maximaler isometrischer Kontraktion.<br>Abb. 2 (B) Aminosäuresequenz des Konverters (Pos 717 - 738). Untere Pfeilreihe, Unterschiede zwischen schnellen und langsamen Myosinisoformen. 719 und 723 markieren die Positionen der beiden Mutationen, die Steifheit und aktive Kraft erhöhen. Die Mutation an Pos 736 hat keinen messbaren Einfluss auf diese beiden Größen.

(3) Unsere Untersuchungen zeigten weiterhin, dass mit zunehmendem Widerstand gegen elastische Verformung (höhere Steifheit des Konverters mit den Mutationen R719W oder R723G) der Beitrag des Einzelkopfes zur Gesamtmuskelkraft offensichtlich zunimmt (Details in Seebohm et al, Biophys J 2009). D.h. elastisches Verhalten und daran gekoppelt der Beitrag zur aktiven Kraftentwicklung wird durch die Aminosäuresequenz in der Konverterdomäne beeinflusst. Ein Vergleich der Sequenz verschiedener Myosinisoformen (Abb. 2B) zeigt, dass sich langsame Myosine (ß-kardiale Isoform, die auch im langsamen Skelettmuskel exprimiert wird) im Bereich 717-738 des Konverters an nur wenigen Stellen von der Sequenz schneller Isoformen unterscheiden (untere Pfeilreihe in Abb. 2B). Zwei von diesen Positionen, Pos 719 und 723 sind die Positionen der beiden Mutationen, für die wir einen Anstieg der Konvertersteifheit und des aktiven Kraftbeitrages beobachten konnten.


Unsere Untersuchungen liefern somit einen direkten Hinweis, dass einerseits tatsächlich wesentliche elastische Verformungen der Myosinkopfdomäne auftreten, und dass andererseits der Beitrag eines einzelnen Myosinkopfes zur aktiven Muskelkraft tatsächlich den aus der elastischen Verformung resultierenden Rückstellkräften entspricht und bei größerem Widerstand gegen elastische Verformung (höhere Steifheit) zunimmt.


Der Sequenzvergleich verschiedener Myosinisoformen legt nahe, dass sich Myosinisoformen in der elastischen Verformbarkeit (Steifheit) der Konverterdomäne und damit auch in ihrem Beitrag zur aktiven Muskelkraft unterscheiden. Schnelle Myosine scheinen sich durch höhere Konvertersteifheit und somit höheren Beitrag zur aktiven Muskelkraft auszuzeichnen als langsame Isoforme, wie z.B. die im menschlichen Herzmuskel exprimierte ß-kardiale Isoform der schweren Myosinkette. Isoform-abhängige, unterschiedliche Beiträgen des einzelnen Myosinkopfes zur aktiven Muskelkraft ist eine völlig unerwartete Konsequenz unserer Untersuchungen, die wir derzeit durch site-directed Mutagenese und funktionelle Charakterisierung an exprimierten Einzelmolekülen direkt überprüfen.


Projektleiter: Kraft T, Brenner B; Mitarbeiter: Matinmehr F, Piep B, Kirschner S, Seebohm B,

Vujevic D. Kooperationen: Navarro-Lopez F, Hospital Clinic, Barcelona, Spanien; AG

Öczelik, C, Charité, Berlin; McKenna W, The Heart Hospital, University College London, UK;

Förderung: DFG.



III Weitere Forschungsprojekte




(I) Molekulare Mechanismen zur Erzeugung von Kräften und Bewegungen im Skelettmuskel

Funktionelle und strukturelle Charakterisierung neuentdeckter Zwischenzustände der Myosinkopfdomäne (Querbrücke). Mechanische, kinetische, röntgenstrukturanalytische und elektronenmikroskopische Untersuchungen.
Projektleiter: Brenner B, Kraft T; Mitarbeiter: Hodgkinson JL, Radocaj A, Lingk A, Piep B. Förderung: DFG ; HASYLAB, Deutsches Elektronensynchrotron, Hamburg.



Strukturumlagerungen in der Myosinkopfdomäne bei aktiver Kraftentwicklung und Verkürzung. Zeitaufgelöste 2D-Röntgenstrukturanalyse an isolierten Muskelfasern mittels Synchrotronstrahlung.
Projektleiter: Kraft T, Brenner B; Mitarbeiter: Radocaj A; Förderung: DFG



Wirkungsmechanismen kleinmolekularer Hemmstoffe auf aktive Kräfte, Querbrückenstruktur und Querbrückenkinetik.
Projektleiter: Brenner B; Kooperation: Manstein D, Institut für Biophysikalische Chemie, MHH




(II) Nichtmuskuläre Motorproteine, Zellmotilität, Zytoskelett


Charakterisierung prozessiver Myosine mittels TIRF-Mikroskopie und Laserfalle.
Projektverantwortlich: Brenner B. Mitarbeiter: Steffen W, Schweda A, Amrute M, Uta P. Kooperation: Manstein D, Tsiavaliaris G, Abt. Biophysikalische Chemie, MHH; Förderung: DFG-Forschergruppe 'Molecular Mechanisms of Cell Motility'




Arbeitsgruppe Steffen W:

Molekulare Grundlage der Funktionsweise von Myosin. 2
Projektleiter: Steffen W; Kooperation: Brenner B, MHH, Manstein D, MHH, Chantler P Royal Veterinary School, London, UK; Förderung: DFG-Forschergruppe 'Molecular Mechanisms of Cell Motility'



Charakterisierung der Motormechanik einzelner Dyneinmoleküle mit Hilfe der optischen Falle.
Projektleiter: Steffen W; Mitarbeiter: Walter WJ, Lewark S. Kooperationspartner: Koonce M, Wadsworth Center, Albany, NY, USA; Förderung: DFG



3D Rekonstruktion des Nadelkomplexes von S. flexneri.
Projektleiter: Hodgkinson JL, Kooperationen: Blocker AJ, Sir William Dunn School of Pathology, Univ. of Oxford, UK




Arbeitsgruppe Scholz T:

Alternative mechanochemische Reaktionszyklen prozessiver Kinesine.
Projektleiter: Scholz T, Mitarbeiter: Hinrichs M, Uta P; Kooperationen: Johnson KA, Univ. Texas, Austin, Texas, USA, Manstein D, Biophysikalische Chemie, MHH, Mandelkow E, MPI-ASMB, Hamburg,; Förderung: DFG-Forschergruppe 'Molecular Mechanisms of Cell Motility'



Klasse 1 Myosine als Regulatoren von Mikrotubulidynamik und Kinesinfunktion.
Projektleiter: Scholz T Mitarbeiter: Uta P; Kooperationen: Rump A, Tsiavaliaris G, Biophysikalische Chemie, MHH; Förderung: DFG-Forschergruppe 'Molecular Mechanisms of Cell Motility'



Mechanische Charakterisierung einzelner Kinesinmoleküle mit dem Photonischen Kraftmikroskop und dem Transversal Dynamic Force Mikroskop.
Projektleiter: Scholz T; Mitarbeiter Uta P; Kooperationen: Hörber H, Antognozzi M, University

of Bristol, UK




(III) W2-Schwerpunkt "Physiologie" (Kraft T)



Familiäre Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)



Charakterisierung der funktionellen Auswirkungen von HCM-assoziierten Mutationen in der Myosin-Kopfdomäne. Biomechanische Untersuchungen an Muskelfasern aus M. soleus-Biopsien von HCM-Patienten.
Projektleiter: Kraft T; Mitarbeiter: Matinmehr F, Piep B, Kirschner S, Seebohm B, Vujevic D. Kooperationen: Navarro-Lopez F, Hospital Clinic, Barcelona, Spanien; AG Öczelik, C, Charité, Berlin; McKenna W, The Heart Hospital, University College London, UK; Förderung: DFG.



Funktionelle Auswirkung von HCM-assoziierten Myosinmutationen charakterisiert an einzelnen, permeabilisierten Kardiomyozyten aus explantiertem Myokard transplantierter HCM-Patienten.
Projektleiter: Kraft T; Mitarbeiter: Piep B, Beier T, Lingk A. Kooperationen: Navarro-Lopez F, Hospital Clinic, Barcelona, E; Stienen G, Freie Universität Amsterdam, NL



Quantifizierung des Anteils an mutiertem ß-kardialen Myosin auf mRNA- und Protein-Ebene in mykardialem Gewebe und Soleusbiopsien von HCM-Patienten.
Projektleiter: Kraft T; Mitarbeiter: Tripathi S, Becker E. Kooperation mit Pich A, Toxikologie, MHH. Förderung: DFG



Die Auswirkungen der HCM-assoziierten W4R Mutation im Muscle Lim Protein (MLP) auf die Funktion von Skelettmuskelfasern untersucht an Muskelfasern aus einem W4R-knock-in Mausmodell.
Projektleiter: Kraft T; Mitarbeiter: I. Stehle, Geers-Knörr, C, Piep B, Lingk A. Kooperationen: Knöll, R, Herzzentrum, Georg - August Universität Göttingen/Imperial College London, UK



Physiololgie/Pathophysiologie des Herzmuskels




Auswirkung der Anreicherung von Phosphat auf Kraftentwicklung und Querbrückenkinetik einzelner, permeabilisierten Kardiomyozyten der Ratte.
Projektleiter: Kraft T; Mitarbeiter: Schmell, S, Piep B, Beier T, Lingk A



Effekte von Lipoteichonsäure aus der Zellwand von Staphylococcus aureus auf die Kontraktilität einzelner, intakter Kardiomyozyten aus adultem Rattenmyokard.
Projektleiter: Kraft T; Mitarbeiter: Mutig N, Geers-Knörr C, Piep B, Lingk A. Kooperationen: Niederbichler A, Klinik f. Plastische, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, MHH; Alexi Alekov, Institut für Neurophysiologie, MHH; Förderung: StrucMed-Programm der MHH für Frau N. Mutig; DFG



(IV) Bereich 'Vegetative Physiologie'

Mechanismen der metabolischen Anpassung bei der Weiß-Rot-Transformation des Skelettmuskels. Untersuchungen der Auswirkung von Ca2+-Ionophor bzw. verschiedener Glukosekonzentrationen auf die Aktivität von Energiestoffwechselenzymen sowie die mRNAExpression

und Promoteraktivität ihrer Gene.
Projektleiter: Meißner J, Gros G. Förderung DFG.



Intrazelluläre Signalwege der Glucosewirkung bei der Weiß-Rot-Transformation des Skelettmuskels.
Projektleiter: Gros G; Mitarbeiter: Hanke N Förderung DFG.



CO2-Permeabilität biologischer Membranen: Untersuchungen der Mechanismen der Gaspermeation durch Membranproteine, die als Gaskanäle fungieren.
Projektleiter: Gros G, Endeward V; Mitarbeiter: Al-Samir. Förderung DFG





Publikationen



Bereich Molekular- und Zellphysiologie

Bintig W, Baumgart J, Walter WJ, Heisterkamp A, Lubatschowski H, Ngezahayo A. 2009. Purinergic signalling in rat GFSHR-17 granulosa cells: an in vitro model of granulosa cells in maturing follicles. J Bioenerg Biomembr 41: 85-94


Fedorov R, Böhl M, Tsiavaliaris G, Hartmann FK, Taft MH, Baruch P, Brenner B, Martin R, Knölker H-J, Gutzeit HO, Manstein DJ. 2009 The mechanism of pentabromopseudilin inhibition of myosin motor activity. Nat Struc Mol Biol 16:80-88


Hodgkinson JL, Horsley A, Stabat D, Simon M, Johnson S, da Fonseca PC, Morris EP, Wall JS, Lea SM, Blocker AJ. 2009. Three-dimensional reconstruction of the Shigella T3SS transmembrane regions reveals 12-fold symmetry and novel features throughout. Nat Struct Mol Biol 16: 477-485.


Knöll R,Kostin S,Klede S,Savvatis K,Klinge L, Stehle I, Gunkel S, Kotter S, Babicz K, Sohns M, Miocic S, Didie M, Knoll G, Zimmermann WH, Thelen P, Bickeboller H, Maier L, Schaper W, Schaper J, Kraft T, Tschöpe C, Linke WA, Chien K R. 2009. A common MLP (Muscle LIM Protein) variant is associated with cardiomyopathy. Circ Res [Epub ahead of print].


Niederbichler AD, Papst S, Claassen L, Jokuszies A, Steinstraesser L, Hirsch T, Altintas MA, Ipaktchi KR, Reimers K, Kraft T, Vogt PM. 2009. Burn-induced organ dysfunction: Vagus nerve stimulation attenuates organ and serum cytokine levels. Burns 35:783-789


Radocaj A, Weiss T, Helsby W, Brenner B, Kraft T. 2009. Force-generating cross-bridges during ramp-shaped releases: Evidence for a new structural state. Biophys J 96: 1430-1446.


Seebohm B, Matinmehr F, Köhler J, Francino A, Navarro-Lopéz F, Perrot A, Özcelik C, McKenna WJ, Brenner B, Kraft T. 2009. Cardiomyopathy mutations reveal variable region of myosin converter as major element of cross-bridge compliance. Biophys J. 97: 806-824


Walter WJ, Brenner B, Steffen W. 2009. Cytoplasmic dynein is not a conventional processive

motor. J Struct Biol. [Epub ahead of print]



Bereich Vegetative Physiologie

Scholz ME, Meissner JD, Scheibe RJ, Umeda PK, Chang KC, Gros G, Kubis HP. 2009. Different roles of H-ras for regulation of myosin heavy chain promoters in satellite cellderived muscle cell culture during proliferation and differentiation. Am J Physiol Cell Physiol. 297:C1012-C1018.


Mallinson J, Meissner J, Chang KC. 2009. Calcineurin signaling and the slow oxidative skeletal muscle fiber type. Int Rev Cell Mol Biol. 277:67-101.


Sjöblom M, Singh AK, Zheng W, Wang J, Tuo BG, Krabbenhöft A, Riederer B, Gros G, Seidler U. 2009. Duodenal acidity "sensing" but not epithelial HCO3 - supply is critically dependent on carbonic anhydrase II expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 106:13094-13099.


Endeward V, Gros G. 2009. Extra- and intracellular unstirred layer effects in measurements of CO2 diffusion across membranes - a novel approach applied to the mass spectrometric 18O technique for red blood cells. J Physiol. 587:1153-1167.



Buchbeitrag

Gros G. Atmung. In: Physiologie der Haustiere, Hrsg. W.v. Engelhardt. Stuttgart: Enke-Verlag Stuttgart. 3. vollständig überarbeitete Auflage, pp. 241-280, 2009.



Abstracts

2009 wurden 11 Abstracts publiziert



Promotionen

Snigdha Tripathi (Variable expression of wild type and mutant β-myosin mRNA for different myosin mutations in Familial Hypertrophic Cardiomyopathy. Dr. rer. nat., magna cum laude, LUH


Janine Hallerdei, Dipl.Biol.: Beteiligung der Carboanhydrase-Isoenzyme IV, IX und XIV an H+- oder HCO3- - gekoppelten Transportprozessen, untersucht an Skelettmuskelfasern von Carboanhydrase-knockout Mäusen. Dr. rer. nat., magna cum laude, LUH


Tilman Becker: "Die Carboanhydrasen IV, IX und XIV im Skelettmuskel – Untersuchungen an Carboanhydrase-IV- und XIV-Doppel-knockout Mäusen zu ihrer möglichen Rolle bei der elektromechanischen Kopplung". Dr. med. dent., magna cum laude, MHH



Weitere Tätigkeiten in der Forschung

Brenner B: Gutachter für DFG, Medical Research Council UK, diverse Zeitschriften.


Kraft T: Gutachterin für DFG und diverse Zeitschriften.


Steffen W: Gutachter für diverse Zeitschriften.


Gros G: Gutachter bei Akkreditierung von biomedizinisch orientierten Studiengängen. Referent für diverse Forschungsförderungsorganisationen und Zeitschriften.


Meißner J: Referent für diverse Zeitschriften