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Neurophysiologie

 

 

Leitung: Prof. Dr. Andreas Leffler

 

 

Mittels der Patch-Clamp-Technik bearbeiten wir elektrophysiologische und pharmakologische Fragestellungen auf Ionenkanal-Ebene. Die Arbeit unserer Gruppe hat signifikant beigetragen zu Erkenntnissen über molekulare Mechanismen der Allgemein- und Lokalanästhesie und hat zur Generierung von intellektuellem Eigentum im Bereich der Pharmakotherapie von Arrhythmien und chronischen Schmerzen geführt. Im Vordergrund unseres Forschungsinteresses stehen die Weiter- und Neuentwicklung von Substanzen mit einem definierten und möglicherweise für bestimmte Erkrankungen therapeutisch viel versprechenden molekularen Wirkprofil sowie die Charakterisierung von Mutanten hinsichtlich ihrer pharmakologischen Empfindlichkeit

 

 

Projekte und Targets:
  
   
   

 

A novel class of positive allosteric modulators of strychnine-sensitive glycine receptors 
  
  

Die gezielte chemische Veränderung bestimmter Anästhetika-Moleküle führte uns zu einer neuen Substanzklasse von hochpotenten Agonisten am Strychnin-sensitiven Glycin-Rezeptor. Glycin-Rezeptoren sind neben den g-Aminobuttersäure- (GABAA-) Rezeptoren die wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren auf Hirnstamm- und Rückenmarksebene. Ihre Rolle bei der Koordination spinaler Reflexantworten und der Verarbeitung von Schmerzreizen, sowie das auf tiefere Hirnregionen begrenzte Expressionsmuster macht Glycin-Rezeptoren zu interessanten- bislang noch experimentellen- Zielstrukturen für potenziell analgetisch und spasmolytisch wirksame Substanzen. Derzeit sind keine hochpotenten oder gar spezifischen Agonisten für Glycin-Rezeptoren kommerziell verfügbar. In der aktuellen Phase ist es das Ziel, möglichst hochpotente Strukturanaloga der Muttersubstanz zu synthetisieren und in-vitro auszutesten. Weiterhin soll die bestehende internationale Kooperation mit den Universitäten in Liverpool und Dundee dazu genutzt werden, das Projekt nicht nur kommerziell sondern auch grundlagenwissenschaftlich auszubauen.


    

Molecular determinants for the action of clinically applicable glycine receptor agonists
   
     

In diesem Projektwird der Einfluss verschiedener Mutationen an der Anästhetika-Bindungsstelle des Glycin-Rezeptors auf den potenzierenden Effekt von Propofol-Derivaten und von mehreren klinisch wirksamen Cannabinoiden untersucht. Die Verfügbarkeit hochpotenter Agonisten an Strychnin-sensitiven Glycin-Rezeptoren macht es erstmals möglich, nach Identifikation der Bindungsstelle in vitro im insensitiven knock in Mausmodell in vivo die behaviorellen Effekte herauszuarbeiten, die über Glycin-Rezeptoren vermittelt werden. Damit wäre es erstmals möglich, diesen Rezeptor als Zielstruktur für Analgetika oder Spasmolytica zu etablieren. Diese Experimente sollen die Voraussetzungen schaffen, Substanzen mit einer wünschenswerten Kombination aus anti-inflammatorischen und anti-nozizeptiven Eigenschaften in einem knock in Tiermodell zu untersuchen. 
   
   

Influence of novel local anaesthstics on NaV1.2voltage-gated neuronal sodium channels
   
    
   
In einem weiteren Projekt, welches durch die Industrie unterstützt wird, charakterisieren wir Lokalanästhetika- ähnliche Effekte einer Reihe von Substanzen, welche für diesen klinischen Einsatz patentrechtlich geschützt werden sollen. Bisher werden topische Antiseptika wie Hexylresorcinol, Amylmetacresol und Dichlorbenzylalkohol, die neben ihrer antiinflammatorischen und bakteriziden Wirkung auch schmerzstillend wirken, nur zur Behandlung von Infekten der oberen Atemwege eingesetzt. Der Mechanismus ihrer Wirkungsweise ist noch unerschlossen. Vor dem Hintergrund der natriumkanalblockierenden Eigenschaft von Phenolderivaten hat diese Studie zum Ziel, eine mögliche Interaktion der genannten Antiseptika, deren Kernelement das Phenol bildet, mit spannungsgesteuerten Natriumkanälen in vitro zu untersuchen.   
    
   

The role of endotoxin in critical illness myopathy 

  
  
Hier haben wir uns von unserem bisher rein pharmakologischen Ansatz entfernt und die Modulation spannungsgesteuerter Natriumkanäle unter Exposition mit dem Sepsis-Mediator Endotoxin charakterisiert. Wir konnten zeigen, das Endotoxin durch kinetische Stabilisierung des langsam-inaktivierten Kanalzustandes die Kanalverfügbarkeit skelettmuskulärer Natriumkanäle bei depolarisierten Membranpotentialen reduziert und damit direkt elektrophysiologische Veränderungen induzieren kann, die für die Muskulatur bei Patienten oder Versuchstieren mit critical illness myopathy charakteristisch sind.

  
  
Investigation of potassium channels on porcine aortic endothelial cells

   
  
In Zusammenarbeit mit der Abteilung für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie versuchen wir, die Technik der Ableitung von Ionenströmen über kultivierten Endothelzellen zu etablieren. Derzeitiger Status des Projektes ist, dass wir versuchen, einen Calcium-abhängigen Kaliumstrom (IK(Ca)) über porcinen Aortenendothelzellen zu registrieren und pharmakologisch zu charakterisieren. Unser mittelfristiges Ziel ist es, die Rolle der Calcium-abhängigen Kaliumkanäle und deren Modulation durch Pharmaka und Anästhetika bei der pulmonalen Hypertonie zu charakterisieren.

    
    
Kooperationen:

   
   
Unsere Projekte werden in enger Kooperation mit der Abteilung für Neurologie und Klinische Neurophysiologie der MHH, dem Zentrum für Systemische Neurowissenschaften, sowie in Teilprojekten mit der Abteilung Zelluläre Chemie der MHH und der Abteilung für Thorax-, Herz-  und Gefäßchirurgie der MHH durchgeführt. In  Kooperation mit der Universität Dundee und Universität Liverpool ist die Anwendung der von uns entwickelten Glycin-Rezeptor-Agonisten als Analgetika patentiert worden.

 

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