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Forschungsprojekte

 

1. In-vitro und in-vivo Untersuchung zum Knochenersatz auf der Basis von computer-assistiert erstellten, individuellen Tissue-Engineering-Konstrukten im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich

 

 

Hintergrund

Die Versorgung von Knochendefekten ist ein klinisch relevantes und vonseiten der Forschung nicht gelöstes Problem in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie. Knöcherne Schädeldefekte entstehen meist posttraumatisch, bei der Tumorresektion oder im Rahmen von rekonstruktiven Operationen. Die derzeit zur Verfügung stehenden resorbierbaren entweder synthetisch hergestellten oder xenogenen Augmentationsmaterialien (z.B. Bio-Oss) bzw. Knochenersatzmaterialien (Calciumphosphatzemente, Hydroxylapatit) erfüllen nicht den Anspruch, einen biologisch möglichst gleichartigen Ersatz zu schaffen.1 Daher dient autogener Knochen als Transplantat der ersten Wahl für die Rekonstruktion des Hirn- und Gesichtsschädels, wenngleich damit ein zusätzlicher Entnahmedefekt in einem zuvor gesunden Bereich verbunden ist. Erst in jüngster Vergangenheit erkannte man, dass die Neubildung von Gewebe durch das vorangehende Besiedeln mit autogenen Zellen (Einsatz des Tissue Engineerings) deutlich beschleunigt werden kann.2

 

Forschungsprojekt

Zu Beginn wurde der autogene Gewebetransfer mit in Zellkultur vermehrten Gingivakeratinozyten zur Rekonstruktion von Mundschleimhaut erfolgreich durchgeführt.2 Inzwischen ist es der eigenen Arbeitsgruppe möglich, neben Keratinozyten auch autogene humane Osteoblasten in ausreichender Menge und Qualität zu kultivieren.3 Neben der Charakterisierung der Osteoblasten durch den Nachweis von Osteocalcin, alkalischer Phosphatase und Kollagen Typ I wurden optimale Bedingungen für die Anzucht von humanen Osteoblasten auf unterschiedlichen Biomaterialien erarbeitet. Es konnte gezeigt werden, daß sowohl der Zeitraum zwischen der Osteoblasten–Aussaat und der Zugabe des Zellkulturmediums als auch die Osteoblastenkonzentration die Zellproliferation und die Zellkolonisation beeinflussen.4 Außerdem wurde gezeigt, dass eine gleichmäßige Besiedelung der Trägermatrices mit Osteoblasten standardmäßig möglich ist.5 Zur Zeit werden Untersuchungen zur Zellverträglichkeit von Biomaterialien und Zellträgern in vitro und in vivo (Tabula externa-Entnahmedefekte beim Schaf) experimentelle Untersuchungen mit unterschiedlichen Biomaterialien (z.B. (Polylactide/Polyglycolide, Hydrogele, Cacliumphosphatzemente) durchgeführt, um darauf das Wachstum von sowohl humanen als auch Schafsosteoblasten durch Rasterelektronenmikroskopie zu untersuchen. Bei klinischen Einzelanwendungen zeigte der Einsatz von Knochenzellen im Tissue Engineering-Verfahren ebenfalls vielversprechende Erfolge, allerdings ist die Situation beim Knochen durch die lasttragenden Eigenschaften und das langsame Wachstum der Osteoblasten komplizierter. So sind, da Osteoblasten sich in der Zellkultur nicht spontan zu geeigneten räumlichen Strukturen organisieren, dreidimensionale Träger nötig, um ein räumliches Wachstum der Zellen zu ermöglichen.6

Ein für die klinische Umsetzung wichtiger Forschungsschwerpunkt ist die Verbindung computer-assistierter präoperativer Planung – u.a. für die Erstellung des individuell geformten Knochenersatzes – mit der navigationsgestützten Chirurgie.7,8,9 Im Bereich von Schädeldefekten erlaubt die in Zusammenarbeit mit der IVS Solution AG für die Mund-, Kiefer- und Gesichtschirugie entwickelte modernste Soft- und Hardware die Spiegelung von definierten Segmenten von der intakten Seite auf die Seite der Deformität. Somit kann das defektbedingte knöcherne Volumendefizit individuell rekonstruiert werden (Abbildung 1).7

 

Abb. 1: Computer assistierte Simulation des erforderlichen Knochenersatzes in der Periorbitalregion durch Spiegelung der gesunden rechten Seite

Die Umsetzung von der Planung des Knochenersatzes hin zu dessen Erstellung in Form mikro- und makroporöser Gitterstrukturen, die primär oder sekundär mit autogenen Osteoblasten besiedelt werden, ist durch die Zusammenarbeit mit dem Freiburger Materialforschungszentrum (FMF) möglich geworden: vom FMF wurde mit dem Institut für makromolekulare Chemie der Universität Freiburg ein neuartiger Bioplotter entwickelt, der auf einer dreidimensionalen Dosiertechnik basiert.10

Somit kann der Tatsache Rechnung getragen werden, dass Knochenersatz im Unterschied zum Hautersatz dreidimensional komplexer aufgebaut sein muß. Vor allem bei größeren Transplantaten sind allerdings die zentral lokalisierten Osteoblasten aufgrund der Nutrition per diffusionem, nekrose- bzw. apoptose-gefährdet. Wesentliche Voraussetzung für eine erfolgreiche Knochenheilung scheint daher die rasche Vaskularisation des porösen Trägermaterials durch Angiogenese zu sein. Daher erfolgt derzeit die Analyse der Vaskularisation von Tissue-Engineering-Konstrukten mittels der Technik der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie in chronischen Kammermodellen (Abbildung 2).11

 

 

 

 

Abb. 2: Rückenhautkammermodell (links) zur Untersuchung von Angiogenese mittels der Technik der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie (rechts)

 

Zusammenfassung und Ausblick: Das Tissue-Engineering-Verfahren, die Adhäsion von in Zellkultur angezüchteten autogenen Knochenzellen an 3D-Trägermaterialien, stellt eine neue und erfolgversprechende Technik dar, Knochendefekte im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich zu rekonstruieren, die bisher noch nicht mit biologisch adäquaten Knochenersatzmaterialien zufriedenstellend versorgt werden können. Das Ziel dieses übergreifenden Forschungsvorhabens ist es, individuell an die Erfordernisse des Patienten angepasste Träger herzustellen, die mit autogenen Zellen besiedelbar sind. Daher erfolgen derzeit weitere Untersuchungen zur Auswirkung der 3D-Struktur des Trägermaterials und zu den durch die Degradierung der Trägermaterialien ausgelösten Entzündungsreaktionen auf die Angiogenese und Vaskularisierung des Knochenersatzes und die Migration und Proliferation der Osteoblasten.

 

Literatur

 

1.

Yuasa T, Miyamoto Y, Ishikawa K, et al. J Biomed Mat Res 54:344-350, 2001

2.

Lauer G., Schimming R., Gellrich N.-C., Schmelzeisen R. Plast Reconstr Surg 108(6): 1564-1572, 2001

3.

Wiedmann-Al Ahmad M., Gutwald R., Hübner U., Gellrich N.-C., Schmelzeisen R. J Mater Sci Mater Res Med (in print)

4.

Wiedmann-Al-Ahmad M, Gutwald R, Schmelzeisen R, Hübner U, Gellrich N-C. J Biomed Mater Res (submitted)

5.

Schmelzeisen R, Schimming R, Sittinger M. J Craniomaxillofac Surg 31(1):34-39 2003

6.

Redlich A, Perka C, Schultz O, et al.: Bone engineering on the basis of periosteal cells cultured in polymer fleeces J Mat Sci 10:767-772, 1999

7.

Gellrich N.-C., Schramm A., Hammer B., Rojas S., Cufi D., Lagrèze W., Schmelzeisen R. Plast Reconstr Surg 110(6): 1417-1429, 2002

8.

Schramm A., Gellrich N.-C., Schimming R., Schmelzeisen R. Mund Kiefer GesichtsChir 4: 292-295, 2000

9.

Schramm A., Gellrich N.-C., Gutwald R., Schipper J., Bloss H.-G., Hustedt H., Schmelzeisen R., Otten J.-E. Comput Aid Surg 5 (5): 343-352, 2000

10.

Landers R, Pfister A, Hübner U, Schmelzeisen R, Mülhaupt R. J Mater Sci 37: 3107-3116, 2002

11.

Rücker M, Roesken F, Schäfer T, Spitzer WJ, Vollmar B, Menger MD. Br J Plast Surg 52: 644-652, 1999

Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Gellrich, Prof. Dr. Dr. Schramm, Prof. Dr. Dr. Rücker 

 

 

2. Weitere Forschungsprojekte an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie

Knochenregeneration durch Abdeckung der Entnahmestelle eines Knochentransplantates an der Crista zygomatico-alveolaris mit einer resorbierbaren Kollagenfolie
Projektleiter: Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich; Förderung: Geistlich Pharma AG, Wollhusen, Schweiz

 

Study of NobelGuideTM concept in partially and fully edentulous jaws
Projektleiter: Dr. Bormann, Prof. Dr. Stiesch-Scholz, Prof. Dr. Dr. Gellrich; Förderung: Nobel Pharma AG, Mölndal, Schweden

 

Untersuchung der Knochenbildung mit Hilfe von HA/TCP–Ringen an SLActive© Implantaten im Sinus maxillaris beim Schaf sowie die geführte Knochenregeneration durch bone ceramic© und einer resorbierbaren Membran aus einem Polyethyleneglycolhydrogel
Projektleiter: Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich; Förderung: Institut Straumann AG, Basel, Schweiz

 

In vivo fluorescence microscopy of different resorbable membranes
Projektleiter: Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Rücker, Dr. Terhorst, Hr. Schumann, Prof. Dr. Dr. Gellrich; Förderung: Geistlich Pharma AG, Wollhusen, Schweiz

 

Analgetische und antiödematöse Behandlung mit Bromelain zur perioperativen Schmerz- und Schwellungsprophylaxe bei Weisheitszahnosteotomien
Projektleiter: Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich; Förderung: Ursapharm GmbH, Saarbrücken

 

Tierexperimentelle Untersuchungen am Schafmodell zur primären Rekonstruktion von Unterkieferkontinuitätsdefekten sowie zur Präfabrikation vaskularisierter Knochentransplantate im M. latissimus dorsi durch Verwendung von drei-dimensionalen, makroporösen, biodegradierbaren Trägermatrices auf β-Trikalziumphosphatbasis (Chronos®) in Kombination mit Blutaspirat und autologer Spongiosa
Projektleiter: Dr. Dr. Kokemüller, Dr. Spalthoff, Fr. Nolff, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Charakterisierung der Interaktion von Angiogenese und zellulär-humoralen Mechanismen nach Implantation von selbstquellenden Expandern
Projektleiter: Dr. Stühmer, Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Charakterisierung der Interaktion von Angiogenese und zellulär-humoralen Mechanismen nach Augmentation unter expandiertem Weichgewebe
Projektleiter: Dr. Stühmer, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Untersuchung des Destruktionsverhaltens verschiedener Projektile am Tiermodell mit einer Faustfeuerwaffe
Projektleiter: Dr. Stühmer, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Vitalitätsanalyse von Knochentransplantaten bei verschiedenen Entnahmeverfahren mit Piezo-Surgery, bone scraper und Rosenbohrer
Projektleiter: Dr. Stühmer, Dr.Kampmann, Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Irradiation load free computer assisted oral implantation. Verwendung des MRT bei navigationsgestützten Eingriffen in der dentalen Implantologie im Hinblick auf die intraoperative Genauigkeit im Vergleich zur Computertomographie
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Schramm, Prof. Dr. Dr. Gellrich, Prof. Dr. Dr. Schmelzeisen; Förderung: ITI Stiftung (Research Grant 206/2001 SGA)

 

Cranio-Maxillofacial Surgery – Planning and intraoperative Navigation. Verbundprojekt (Universität Zürich/Bern/Freiburg/Hannover) zur Erstellung einer Soft- und Hardware zur Computerassistierten Dysgnathiechirurgie
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Schramm, Prof. Dr. Pappas, Prof. Dr. Teschner, Prof. Dr. Dr. Schmelzeisen; Förderung: AO-ASIF Research Grant 03-S97

 

Zukunftsfähige bioresorbierbare und permanente Implantate aus metallischen und keramischen Werkstoffen (Teilprojekt D3: Implantat Prototyping)
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. A. Schramm, Prof. Dr. Dr. Gellrich; Förderung: Sonderforschungsbereich 599

 

Prospective evaluation of the marginal bone loss in implants inserted in the mandible or in the maxilla following bony augmentation.
Projektleiter: Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Gellrich; Förderung: Astra Tech AB, Mölndal, Schweden

 

Randomisierte, klinische Phase-III-Studie zur präoperativen Radiochemotherapie fortgeschrittener, operabler Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinome (Stadium III/IV)
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Eckardt; Förderung: Bristol Arzneimittel, München

 

Therapieoptimierungsstudie des erosiven, ulzerösen oralen Lichen mit lokaler Applikation von Tacrolimus (Protopic®)
Projektleiter:  Prof. Dr. Dr. Eckardt; Förderung: Fujisawa Deutschland GmbH, München

 

Brachytherapie bei multimodal vorbehandelten Patienten mit Rezidivtumoren der Kopf- und Halsregion
Projektleiter: Dr. Barth, Prof. Dr. Dr. Eckardt

 

Hitze-Schock-Proteine als prognostischer Faktor im Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle
Projektleiter: Dr. Dr. Tavassol, R. Johnson, PD Dr. von Wasielewski, Dr. Wegener, Prof. Dr. Dr. Eckardt

 

Einfluss einer Radiatio auf die Expression von Hitze-Schock-Proteinen in Kopf-Hals-Gefäßen
Projektleiter: Dr. Dr. Tavassol, Gross, Dr. Brandes, Prof. Dr. Dr. Eckardt

 

Die Bedeutung der Sentinel-Lymphknoten-Szintigraphie für die Halslymphknotenausräumung bei der Therapie des Mundhöhlenkarzinoms
Projektleiter: Dr. Barth, Prof. Dr. Dr. Schramm, Prof. Dr. Gratz, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Veränderung der Lebensqualität durch die Insertion von Implantaten bei Tumorpatienten.
Projektleiter: Dr. Barth, Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Schramm, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Aufbau einer CT-Datenbank als Grundlage für die Rekonstruktion komplexer Mittelgesichtsdefekte
Projektleiter: Dr. Barth, Dr. Essig, Prof. Dr. Dr. Schramm, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Evaluation der endoskopisch-assistierten Versorgung von Unterkiefer-Collum-frakturen
Projektleiter: Dr. Barth, Prof. Dr. Dr. Schramm, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Dreidimensionale Oberflächenerfassung bei Patienten mit LKG-Spalten und Patienten mit skelettalen Dysgnathien
Projektleiter: Dr. Barth, Prof. Dr. Dr. Schramm, Dr. Bormann, Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Interaktive Bildanalyse für die Morphometrie des Gesichtsschädels
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Gellrich, Prof. Dr. Wolter, Prof. Dr. Dr. Schramm, Dr. Barth

 

Tumorinduzierte Apoptose
Projektleiter: Dr. Dr. Sinikovic, Dr.Wilkens

 

Klinische Anwendung und Verlaufskontrolle der Sklerosierungstherapie mit OK-432 bei Lymphangiomen im Vergleich zur chirurgischen Therapie
Projektleiter: Dr. Barth, Prof. Dr. Dr. Eckardt

 

HSP-70-Serumspiegel beim Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle und des Oropharynx
Projektleiter: Dr. Dr. Sinikovic, Prof. Dr. Dr. Eckardt

 

Die räumliche Quantifizierung der Orbita anhand von CT-und DVT-Datensätzen im Vergleich
Projektleiter: Dr. Essig. Dr. Barth, Prof. Dr. Dr. Schramm, Prof. Dr. Dr. Gellrich

 

Protektion der Mikrozirkulation von Mehrgewebelappen zur Verhinderung von Lappenverlusten und Ermittlung der zugrundeliegenden Mechanismen
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Rücker, Prof. Dr. Dr. Menger

 

Ermittlung der Bedeutung einer kompromittierenden mikrovaskulären Perfusion bei der Entwicklung von Mittelgesichtshypoplasien nach chirurgischen Eingriffen im Wachstumsalter
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Rücker, Dr. Dr. Binger

 

Evaluierung neuer Möglichkeiten zur intraoperativen quantitativen Vitalitätsbestimmung von Hart- und Weichgeweben
Projektleiter: Prof. Dr. Dr. Rücker, PD Dr. Wanner