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·  B16: Schiffer/Haller


DFGSFB 566
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege
als therapeutische Zielstrukturen

Teilprojekt B16

 

 

Thema:

Rolle der Protein Kinase C (PKC)-Isoformen auf die TGF-ß/Glukose vermittelte Signaltransduktion und Apoptose in Podozyten

Fachgebiet und Arbeitsrichtung:

Nephrologie

Leiter:

Dr. med. Mario Schiffer

Prof. Dr. med. Hermann Haller

Dienstanschrift:

Abt. für Nephrologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Telefon:

+49 511 532 4708

Telefax:

+49 511 552632

Email:

schiffer.mariomh-hannover.de

haller.hermannmh-hannover.de

Internet:

 

 

Zusammenfassung

Glomeruläre Epithelzellen (Podozyten) sind hochdifferenzierte Zellen, deren Verlust nicht durch regenerative Zellteilung ausgeglichen werden kann. Podozytenverlust führt sekundär zu einer Entzündungsreaktion und Vernarbung des Glomerulus. Der Podozyt besitzt zahlreiche Zyto- und Chemokinrezeptoren, ein hochdynamisch reguliertes Aktin-Zytoskelett und bildet eine modifizierte Zell-Zell-Kontaktstelle (die Schlitzmembran) aus, die aktiv intrazelluläre Signaltransduktionsprozesse reguliert. Um der Vielzahl extrazellulärer Stimuli, die durch den glomerulären Zellverband und die Harnfiltration bedingt werden, zu verarbeiten, benötigen Podozyten ein intaktes intrazelluläres Signalnetzwerk. Beim Diabetes mellitus ändert sich das glomeruläre Mikromilieu. Es kommt zu Hyperglykämie und zur vermehrten Aktivierung von TGF-β. Beide Stimuli führen am Podozyten zu einem Überwiegen der pro-apoptotischen Signalkaskaden und darüber zu einem vermehrten Zelltod. Die 12 Isoenzyme der Proteinkinase C (PKC)-Familie sind wichtige intrazelluläre Modulatoren dieser Signalwege. Unsere Arbeitsgruppe hat die Effekte des spezifischen Isoenzym-knockouts in vivo im diabetischen Mausmodell ausführlich untersucht und festgestellt, dass sich die Defizienz verschiedener Isoformen sowohl positiv als auch negativ auf den Verlauf der diabetischen Glomerulopathie auswirken kann. Die Rolle der PKCs in Podozyten ist bislang noch nicht untersucht worden.

Podozyten exprimieren die Isoformen PKCα, PKCδ, PKCε und PKCι. Ziel dieses Antrages ist es, die Effekte einer verminderten oder vermehrten Expression dieser Isoenzyme auf den Phänotyp und die Signaltransduktionskaskaden nach TGF-β- und Glukose-Stimulation zu untersuchen. Ergebnisse aus diesen Untersuchungen könnten zu neuen „podozyten-protektiven“ Strategien führen, die durch gezielte Stimulation oder Blockade einzelner Isoformen den Beginn und die Progression einer diabetischen Nephropathie hinauszögern können.